Тест на резистентность вируса гепатита С: Интерпретация и включение HCV алгоритмов лечения

Новсти рынка медицины, препаратов итд
Ответить
Parker
Администратор
Сообщения: 355
Зарегистрирован: 17 фев 2017, 05:36
Контактная информация:

Сообщение Parker » 01 июн 2017, 17:28

Сокращения: AASLD, Американская ассоциация по изучению заболеваний печени; DAA, противовирусное средство прямого действия; EBV / GZV, elbasvir / grazoprevir;
HCV, вирус гепатита С; NS5Ai, неструктурные ингибиторы 5А; PI, ингибитор протеазы; РАН, резистентная замена;
RAV, резистентный вариант; SOF / LDV, sofosbuvir / ledipasvir; TE, опыт лечения; TN, наивное лечение.
Из Торонтского центра по заболеванию печени, больнице Торонто, университетской сети здравоохранения, Сандра Ротман Центр глобального
Здоровье, Университет Торонто, Торонто, О.Н.
Потенциальный конфликт интересов: J.J.F. Получил консультационную и / или исследовательскую поддержку от AbbVie, Abbott, Gilead, Janssen и Merck.
Поступило 12 января 2017 года; Принято 22 февраля 2017 года


Внедрение антивирусных препаратов прямого действия (DAA) произвело революцию
Лечение инфекции вирусом гепатита С (HCV).
Высокоэффективные и чрезвычайно хорошо переносимые режимы
Теперь доступны почти для всех пациентов. С таким высоким успехом
Пациенты ожидают лечения, когда они
Начать курс антивирусного лечения. Помимо пациентов,
Ожидания, со стоимостью терапии и ограничениями на
Повторное лечение, правильное в первый раз, или, конечно же,
Второй раз, должен быть приоритетом для всех клиницистов. По крайней мере, для
В настоящее время, максимизация шансов на успех требует
Тестирование сопротивления в определенных клинических сценариях.


Было много споров о правильных условиях
Для описания сопротивления. Хотя это несколько семантический аргумент, полезно использовать правильную терминологию. сопротивление
Происходит потому, что нуклеотидные замены происходят случайным образом
Во всем геноме HCV с каждым
Цикл репликации. Случайно, некоторые замены мешают
Со связыванием специфических DAAs с их белковыми мишенями.
Устойчивыми вариантами являются вирусы, которые растут лучше, чем дикий тип
Вирус в присутствии DAA; Вариант не
(RAV), он устойчив. Однако,
Когда вирус секвенирован у пациента, конкретные замены
Могут быть признаны, которые связаны с сопротивлением,
Но зависит ли конкретный вирион с этим
Замена фактически растет лучше в присутствии
Данный DAA неизвестен. Другими словами, это невозможно
Для выявления резистентных вариантов у пациентов. Возможно
Идентифицировать замены, связанные с сопротивлением;
Следовательно, термин связанные с сопротивлением замены
(RASs) .
Таким образом, устойчивым вариантом является предпочтительный термин
Для HCV, изучаемого in vitro, и RAS - предпочтительный термин для секвенирования результатов из образцов пациентов (рисунок 1
И Таблица 1)
1.jpg
таб. 1 Сохранение RAS после отказа DAA. Репликационная пригодность вариантов с RASs отличается классом DAA. RASs к нуклеотидной полимеразе
Ингибиторы (например, sofosbuvir) очень непригодны и не сохраняются в течение длительного времени после лечения (не показаны). RAS для PI имеют относительно
Плохой фитнес и в основном исчезли на 48 недель после лечения. RAS для ингибиторов ненуклеотидной полимеразы варьируют в зависимости от конкретного агента
Но обычно сохраняются> 1 год у большинства пациентов, тогда как ингибиторы RAS-NS5A очень подходят и сохраняются> 1 год почти во всех
пациентов. Данные взяты у пациентов, которые после лечения получали паритапревир / ритонавир / омбитасвир и дасабувир.3


Вирусный фитнес
Важно помнить, что DAAs не делают
RASs, они просто выбирают для них. Замены происходят случайным образом
С репликацией, и большинство из них ухудшит жизнеспособность вируса,
То есть, насколько хорошо вирус реплицируется. Варианты с RAS
Имеют преимущество в фитнесе в присутствии DAAs, но
Большинство из них будет превзойдено вирусом дикого типа в
Отсутствие препарата. Подгонка конкретных RASs имеет
Влияние на то, сохраняются ли РС после неудачной терапии
И существуют ли они на начальном этапе лечения наивными
пациентов. RASs к различным классам DAA заметно
Различная пригодность. Классический софосвивир-ассоциированный РАН
(S282T) реплицируется крайне плохо и быстро перерос
Вирусом дикого типа, объясняя, почему это почти никогда
Наблюдается даже после неудачного лечения софосбувиром.2
Высокоуровневые ингибиторы ингибиторов протеазы (PI) также имеют плохую
И может быть обнаружен в течение некоторого времени после лечения
С ПИ, но редко встречаются на исходном уровне и в конечном итоге
Вернуться к низким или неопределяемым уровням лечения.3 RAS
К ингибиторам ненуклеотидной полимеразы имеют промежуточные
Фитнес и, таким образом, сохраняются после терапии, но являются необычными
У пациентов, не получавших лечение.3 В отличие от RASs к неструктурным
Ингибиторы 5А (NS5Ai) имеют очень минимальное ухудшение состояния
И конкурировать с вирусом дикого типа.
Они обычно встречаются у пациентов, наивных для NS5Ai (10-15%
Генотип 1) и сохраняются в течение длительного времени после неудачного
Курс терапии NS5Ai4. Поскольку NS5Ai являются
Компонентов большинства одобренных схем, влияние
Базовый уровень и посттерапия NS5Ai RAS является клинически значимым
2.jpg
Подписание отчетов RAS для лечения софосвивиром / лейспасвиром (SOF / LDV) и elbasvir / grazoprevir (EBV / GZV). Значение
Базового RAS на SVR во многом зависит от того, как они сообщаются. (A) Как показано, NS5A RASs являются общими, но имеют небольшой эффект
На УВО в 1765 пациентах, получавших софосбувир / ледипасвир в исследованиях фазы 2/3, когда все пациенты с генотипом 1 были включены с использованием 1% порога
Обнаружения. Эффект более заметен у пациентов с генотипической инфекцией 1a по сравнению с инфекцией генотипа 1b. когда
Учитываются только отраслевые RAS-индикаторы, и пороговое значение увеличивается с 1% до 15%, RAS менее распространены, но имеют гораздо больший
Влияние на УВО, особенно у пациентов с неудачными ответами на предшествующий курс пегинтерферона и рибавирина (лечение
[TE]). 6 (B) Аналогичный эффект наблюдается с EBV / GZV. Эффект NS5A RASs при инфекции генотипа 1b отсутствует, а эффект elbasvirspecific
RASs больше, чем все RAS-классы NS5A в группах с инфекцией генотипа 1a.5 Процент со стрелкой указывает на распространенность
РАН в конкретной популяции. 1% или 15% относится к распространенности RAS в вирусной популяции. Сокращение: TN, наивное лечение.


Отчеты по РСБУ
К сожалению, определения - это не просто проблема
РАН по сравнению с РАВ. Отчетность об эффектах РСУ в
Литература была очень запутанной. Некоторые RASs влияют
Ответ всем членам класса DAA, тогда как другие
Оказывают различное воздействие на разные DAA того же
класс. Распространенность RAS также имеет значение. Несмотря на то что
Более глубокое секвенирование с большей вероятностью обнаруживает РАС, если они не
Составляют не менее 15-20% вирусной популяции,
Они, вероятно, имеют ограниченное клиническое значение. Удобно, что последовательность народонаселения, которая дает наиболее распространенную / среднюю последовательность вирусов, циркулирующих у пациента, будет определять, что RAS учитывает от 15% до 20% вирусной популяции. RAS имеют разные эффекты в разных
Популяции (разные генотипы / подтипы) и
Может быть более уместным у пациентов с опытом лечения
И с циррозом.

Во многих исследованиях сообщается о специфических для класса, а не о лекарственных
RAS, часто при низких пороговых значениях (1% против 15%)
И в плохо определенных группах пациентов (генотип 1
Против 1a / 1b, все против опытного / наивного, все против цирротического / нецирротического).
В совокупности эти подходы
Для преуменьшения влияния исходных RASs путем включения
Пациенты, для которых они неактуальны, что
Размера эффекта в соответствующих популяциях (Рисунок 2 и Таблица 2)
3.jpg
Исходный тест RAS
В тестировании нет никакой ценности (см. Комментарий ниже) для
Базовые RAS, если результаты не изменят управление.
К счастью, для генотипов 1b, 2, 4 и 6 базовый уровень
По-видимому, RAS не влияют на реакцию на лечение,
И, следовательно, базовое тестирование RAS не оправдано.1 Однако,
Для лиц с генотипом 1а и, возможно, генотипа 3,
Базовые значения RAS имеют отношение к определенным режимам в определенных
(Таблица 3). Для elbasvir / grazoprevir присутствие
Базовых RASs снижают частоту ответов в генотипе
1a. К счастью, продление до 16 недель и добавление
Рибавирин, по-видимому, преодолевает эффект исходных RAS,
И, таким образом, рекомендуется использовать этикетку (рисунок 3) .5 Данные со светодиодискавиром / софосвивиром
Показывают, что некоторые RAS имеют
Эффекты у пациентов с генотипом 1а, которые не ответили успешно
К предшествующей терапии пегинтерфероном / рибавирином и в
Пациенты с наихудшим уровнем лечения с циррозом. Хотя данные
Ограничено, добавление рибавирина и / или расширение терапии аналогичным образом преодолевают влияние RASs.6 Для других
Одобренные схемы, влияние исходных RASs в генотипе
1a ограничено либо из-за более высокого барьера для
Сопротивление (sofosbuvir / velpatasvir) или требование
Использование рибавирина (paritaprevir / r / ombitasvir / dasabuvir).

В исследовании ASTRAL-3 устойчивый вирусологический ответ
(СВР) с софосбувиром / velpatasvir в течение 12 недель у пациентов
С генотипом 3 снизились с 97% до 88% у пациентов с циррозом
Укрывавших исходные значения Y93 RASs.8 Подобного эффекта не наблюдалось
В софосбувире / вельпатавирской группе исследования POLARIS-3
Несмотря на аналогичную популяцию. Причина разницы
не ясно. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени
(AASLD) рекомендуют тестировать Y93
РАН у пациентов с циррозом и добавлением рибавирина для пациентов
В которой он присутствует на основе экстраполяции с
ASTRAL-4 исследование софосбувира / velpatasvir в декомпенсированной
Цирроз, при котором пациенты с генотипом 3, которые получали
Наилучшие показатели ответа были получены у рибавирина.1
4.jpg
5.jpg
5.jpg (11.48 КБ) 22 просмотра
Рис. 3. Преодоление эффекта исходных RAS с элбасвиром / гразопревиром.
Исходные значения elbasvir RASs оказывают значительное влияние на ставки
УВО у пациентов с инфекцией генотипа 1а. Как отмечалось, в
Пациенты без исходных ИБС, показатели УВО были от 99% до 100%
С 12 неделями и без рибавирина. Напротив, ставка УВО была
Только 53% у пациентов с исходными элбасвирскими RAS, которые получили 12
Недель терапии. Добавление рибавирина и расширение до 16
До 18 недель улучшились показатели ответа, а комбинация
Как более длительная терапия, так и рибавирин приводили к 100% СВР.


Контраргумент
Некоторые утверждают, что базовое тестирование RAS не требуется
Даже для конкретных популяций, упомянутых
Номер с базовыми RAS-серверами, которые не будут отвечать
Относительно небольшой процент от общей численности населения,
И тестирование может стать препятствием для доступа к лечению /
поглощение. Стоимость, ограниченный доступ и труднодоступные отчеты
Также приводятся в качестве аргументов против тестирования. Для индивидуального
Пациент, наличие РАН может иметь
Влияние на вероятность СВР. Это правда, что отчеты должны
Быть улучшенными. Сообщая, что конкретная RAS «вероятно»
Или, что еще хуже, «возможно», устойчивое к конкретному препарату, не
полезно. Было бы более полезно связать с практическими рекомендациями
Рекомендовать модификации лечения для схем
(Например, расширить / добавить рибавирин). К счастью, комбинации в
В поздней стадии развития улучшены барьеры на пути сопротивления,
И, вероятно, тестирование на базовое сопротивление будет
Не требуются в ближайшем будущем.

ОТКАЗ ОТ ПОСТУПЛЕНИЯ
В рекомендациях AASLD рекомендуется проводить тестирование RAS во всех
Пациентов до повторного лечения после неудачного курса
DAAs.11 Важно отметить, что стратегии преодоления сопротивления
С нынешними режимами не были
Настройка повторного лечения. Повторное лечение редко бывает чрезвычайной ситуацией.
Учитывая очень многообещающие данные с несколькими режимами спасения
Используется специально для повторного лечения у пациентов с
RASs, было бы лучше, если бы большинство пациентов дождались предстоящей терапии, а не отступили с существующими
Одобренные методы лечения

ВЫВОД
Сопротивление добавило слой сложности к HCV
управление. Если правильно интерпретироваться, базовые данные RAS
Могут добавить значительную клиническую ценность для конкретных популяций пациентов.
Надеемся, что стандартизованная отчетность в литературе
И улучшенные клинические отчеты сделают тестирование RAS
Легче использовать клинически. К счастью, это, скорее всего, временный
ситуация. Будущие схемы вряд ли потребуют
Тестирование сопротивления базовой линии и даже не требует тестирования
До повторного лечения. Пока эти схемы не появятся,
Наибольшее сопротивление, которое необходимо преодолеть, - это сопротивление
К испытанию сопротивления.

Источник http://freepdfhosting.com/633b2a2bf4.pd ... =hootsuite

Ответить
  • Похожие темы
    Ответы
    Просмотры
    Последнее сообщение

Вернуться в «Новости»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 2 гостя