Дефицит альфа-1-антитрипсина (ДА1А)

Причины, симптомы, диагностика и лечение
Ответить
Parker
Администратор
Сообщения: 533
Зарегистрирован: 17 фев 2017, 05:36
Контактная информация:

Сообщение Parker » 05 дек 2017, 19:34

Заболевание печени на фоне дефицита альфа-1-антитрипсина (ДА1АТ) может протекать в острой форме у новорожденных, с или без прогрессии до печеночной недостаточности в детском возрасте, либо в виде хронического заболевания печени у взрослых. Развитие заболевания связано с наличием дефекта в гене, кодирующем белок А1АТ– SERPINA1. Типичная гомозиготная форма заболевания называется PiZZ, в то время как менее тяжелые гетерозиготные формы имеют фенотип SZ и MZ. При гомозиготной форме MM обычно наблюдается нормальный уровень альфа-1-антитрипсина в сыворотке крови.

Симптомы:
У 10% новорожденных с дефицитом альфа-1-антитрипсина (ДА1АТ) и фенотипом PiZZ развивается длительная желтуха, которая в 75% случаев разрешается, в 25% - прогрессирует с развитием симптомов печеночной недостаточности. Симптомы ДА1АТ у взрослых обусловлены наличием тяжелого заболевания печени и включают в себя утомляемость, желтуху и увеличение размеров живота. ДА1АТ у взрослых наиболее часто манифестирует развитием эмфиземы легких; в связи с этим у таких пациентов первыми симптомами заболевания, несмотря на наличие изменений в печени, могут быть одышка и кашель. Редко, ДА1АТ у пациентов с фенотипом PiZZ проявляется развитием болезненных кожных узелков (панникулит).


Физикальный осмотр и характеристики:
Главным клиническим признаком дефицита альфа-1-антитрипсина (ДА1АТ) у младенцев является длительная желтуха, которая позже может быть ассоциирована с увеличением объема живота и задержкой роста ребенка. У взрослых, признаки повреждения печени, ассоциированные с ДА1АТ, обычно имеют неспецифический характер, за исключением пациентов с выраженным циррозом печени. Первыми признаками дефицита альфа-1-антитрипсина могут быть симптомы повреждения легких. В целом, у взрослых могут наблюдаться следующие проявления заболевания: гепатомегалия, желтуха, асцит, одышка, утолщение концевых фаланг пальцев, цианоз, свистящие хрипы в легких и, редко, панникулит.

Течение:
Первые признаки ДА1АТ у новорожденных - длительная желтуха и холестаз, которые затем могут прогрессировать с развитием печеночной недостаточности. У детей, подростков и взрослых манифестация и клиническое течение ДА1АТ могут отличаться, варьируя от бессимптомного течения и стабильно повышенного уровня трансаминаз до выраженного заболевания печени, требующего выполнения трансплантации.


Общие признаки диагностики:
Дефицит альфа-1-антитрипсина (ДА1АТ) является генетическим заболеванием печени с вариабельной пенетрантностью, при котором окружающая среда и генетические ко-факторы определяют его манифестацию. Этот диагноз следует заподозрить у взрослых с циррозом или холестатическим заболеванием печени, у новорожденных с длительной желтухой, а также у всех пациентов с необъяснимым повышением печеночных ферментов. Определенный диагноз требует исследования полиморфизма гена SERPINA1, также генетическое исследование рекомендуется лицам в тех случаях, когда при биопсии печени у них выявляются диастазорезистентные, PAS (DPAS)-позитивные гепатоцеллюлярные включения, у новорожденных холестаз может на несколько месяцев предшествовать появлению DPAS-позитивных гранул.

Наличие длительной желтухи и холестаза с возможным прогрессированием до печеночной недостаточности является типичным вариантом манифестации заболевания у новорожденных с гомозиготной мутацией Z аллеля (фенотип PiZZ ДА1АТ). Типичным вариантом манифестации заболевания печени на фоне ДА1АТ с фенотипом PiZZ у взрослых является хроническое заболевание печени с последующим прогрессированием в цирроз приблизительно в 10-15% случаев. К тому же, гетерозиготность аллелей Z и S при ДА1АТ может быть генетическим ко-фактором у пациентов с другими формами хронических заболеваний печени и увеличивать риск их прогрессирования.


Лабораторная диагностика:
Лабораторная диагностика дефицита альфа-1-антитрипсина (ДА1АТ) основана на биохимических и генетических исследованиях. Отсутствие или низкий пиковый уровень активности фракции альфа-1-антитрипсина при электрофорезе сывороточных белков, а также низкий уровень концентрации А1АТ в плазме и сыворотке крови говорят в пользу наличия у пациента ДА1АТ; нормальный уровень концентрации А1АТ в сыворотке крови не исключает наличия у пациента ДА1АТ, так как А1АТ является протеином острой фазы.

Пациентам с подозрением на ДА1АТ рекомендовано проведение фенотипирования, генотипирования или секвенирования гена А1АТ (SERPINA1). А1АТ-фенотипирование заключается в измерении электрофоретической мобильности А1АТ при изоэлектрическом фокусировании, где фенотип М является нормальным вариантом (Рисунок). Известно более 100 вариантов А1АТ из которых только те варианты, которые полимеризуются в гепатоцитах (Pi-Z, Z-Bristol, Siiyama, Pduarte and Mmalton), ассоциированы с развитием заболевания печени.

Антитрипсины S, I и F полимеризуются быстрее, чем антитрипсин M, но при этом медленнее, чем антитрипсин Z. Наличие у пациентов комбинированных с Z вариантов фенотипа, например SZ, FZ, IZ гетерозигот, ассоциировано с развитием цирроза.

Генотипирование наиболее часто встречающийся варианты p.E366K имеет высокий уровень чувствительности и специфичности в выявлении ДА1АТ, обусловленного наличием фенотипа Pi-Z, однако золотым стандартом диагностики заболевания остается выполнение секвенирование гена ДА1АТ.

Mahadeva et al. Heteropolymerization of S, I, and Z alpha1-antitrypsin and liver cirrhosis. J Clin Invest 1999;103:999-1006.

Эндоскопические признаки:
Дефицит альфа-1-антитрипсина (ДА1АТ) обычно проявляется у взрослых в виде цирроза печени с признаками холестаза. Несмотря на то, что у пациентов с ДА1АТ не имеется специфических эндоскопических изменений, сообщалось о тяжелых пост-ЭРХПГ панкреатитах после проведенной данной процедуры. При выполнении ЭГДС у пациентов с циррозом может выявляться варикозное расширение вен или гастропатия на фоне портальной гипертензии.


Радиологические признаки:
Заболевание легких - наиболее характерный вариант манифестации дефицита альфа-1-антитрипсина (ДА1АТ), типичным признаком служит эмфизема легких, которую обнаруживают при рентгенографии или компьютерной томографии органов грудной клетки. Наиболее характерным является раннее возникновение базальной пандолевой эмфиземы, по сравнению с изменениями в верхних отделах легких, наблюдаемыми при классической эмфиземе на фоне курения. В тоже время, отмечается большое разнообразие рентгенологических проявлений при вовлечении в патологический процесс легких вследствие ДА1АТ, в том числе и с развитием эмфиземы с преимущественным поражением верхних долей легких, а также – бронхоэктазами.

Рентгенологические находки в поддиафрагмальных отделах неспецифичны, они включают характерные для всех пациентов с циррозом признаки: изменение структуры и уменьшение размеров печени, спленомегалия и варикозное расширение вен.

Гистологические признаки:
Манифестация заболевания печени на фоне ДА1АТ обычно ассоциирована с наличием диастазо-резистентных PAS (DPAS)-положительных включений в гепатоцитах (Рисунок). У новорожденных с длительным холестазом, обусловленным наличием ДА1АТ, эти включения появляются после 1-го месяца жизни младенца. При прогрессировании заболевания у взрослых, в дополнение к наличию DPAS-положительных включений преимущественно в перипортальных гепатоцитах, у пациентов развивается перипортальный фиброз и очаговое воспаление. Для подтверждения того, что имеющиеся PAS-положительные включения в гепатоцитах обусловлены ДА1АТ, рекомендовано выполнение иммуногистохимического (Рисунок) или иммунофлуоресцентного анализа на ДА1АТ. DPAS-положительные включения могут также встречаться в качестве неспецифических изменений, которые дают отрицательную окраску на А1АТ и располагаются панлобулярно.


Другие методы:
На момент диагностики следует проводить детальное исследование дыхательной функции. Всем пациентам с ДА1АТ рекомендовано выполнение КТ легких для выявления связанных с ДА1АТ повреждений и оценки уровня прогрессирования заболевания.


Дифференциальная диагностика
В настоящий момент опубликованы подробные клинические рекомендации по диагностической тактике ведения новорожденных с холестатической желтухой. Наиболее часто дифференциальный диагноз ДА1АТ у новорожденных с холестазом проводится с атрезией желчных протоков, муковисцидозом и неонатальным гемохроматозом.

Рекомендации по обследованию взрослых с повышенным уровнем трансаминаз включают в себя исследования на наличие ДА1АТ после исключения более часто встречающихся причин заболевания печени или у пациентов с высокой вероятностью ДА1АТ (например, заболевание у членов семьи). Следует помнить, что уровень А1АТ в сыворотке крови может быть повышен в ответ на воспаление, приводя ошибочно к негативному результату обследования у гетерозиготных больных с ДА1АТ. Наиболее достоверным методом диагностики ДА1АТ является определение фенотипа или генотипа пациента.

Дифференциальный диагноз PAS-положительных глобул (выявляются гистологически) проводится с болезнями накопления гликогена, его отличие от гликопротеинов в том, что он разрушается под действием диастазы. Диастазо-резистентные PAS-положительные включения могут выявляется и при других заболеваниях печени с нарушением секреции гликопротеинов, таких как амилоидоз и алкогольный цирроз печени. Связь PAS-положительных включений с ДА1АТ может быть установлена при выполнении иммуногистохимического исследования.

Gastroenterology - AGA technical review on the evaluation of liver chemistry tests

Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition



Клиническое течение-осложнения:
Клиническое течение заболевания печени у пациентов с ДА1АТ очень разнообразно.

Манифестация заболевания в неонатальном возрасте

Заболевание печени у новорожденных с дефицитом альфа-1-антитрипсина (ДА1АТ) обычно сначала проявляется длительной обструктивной желтухой, которая затем может прогрессировать в печеночную недостаточность и служить показанием для трансплантации печени у младенцев. Данный вариант манифестации заболевания встречается редко (< 2 %) и ассоциирован с наличием определенных аллелей в ER-маннозидазе.

Аллели S и Z при ДА1АТ являются генетическими факторами риска манифестации заболевания в виде развития заболевания печени у пациентов с муковисцидозом.

Классическое течение заболевания печени при ДA1AT

Ранняя манифестация заболевания печени на фоне ДА1АТ включает повышение трансаминазной активности в плазме крови. Заболевание печени развивается менее чем у 30% пациентов, гомозиготных по Z аллелю, при этом вероятность прогрессирования процесса крайне вариабельна.

У некоторых пациентов воспалительный процесс в печени и быстрое прогрессирование фиброза могут приводить к развитию цирроза. «У 15-19 % пациентов в возрасте 50 лет, гомозиготных по ZZ аллелю, развивается цирроз».

Аллели ДА1АТ как факторы риска

В ранних исследованиях сообщается о том, что манифестация заболевания печени у пациентов с хроническим гепатитом С наблюдается чаще, если они являются носителями аллелей ДА1АТ, ассоциированных с повышенным риском развития повреждения печени. Возможно, что это положение не найдет подтверждения в дальнейших исследованиях. В недавних исследованиях высказываются предположения о том, что у пациентов с хроническим гепатитом С, хроническим гепатитом В, алкогольной и неалкогольной жировой болезнью печени гетерозиготность по Z аллелю служит фактором риска развития выраженного заболевания печени и декомпенсированного цирроза.


Ведение пациентов, терапия:

Общие принципы:
Всем пациентам с наличием аллелей «риска» А1АТ следует проводить регулярное скрининговое обследование для исключения повреждения печени. Скрининг должен включать в себя: объективный осмотр, оценку функции печени, применение визуальных методов оценку выраженности фиброза печени с использованием адекватных инвазивных или неинвазивных методов. Пациентам с вовлечением в патологический процесс печени следует исключать дополнительные факторы риска прогрессирования заболевания, например, избыточное потребление алкоголя. Соответствующее лечение должно проводиться по поводу таких сопутствующих состояний, как накопление железа в печени или ожирение. Пациенты с циррозом печени должны регулярно обследоваться в связи с риском развития гепатоцеллюлярной карциномы. Во избежание прогрессирования заболевания легких пациенту следует рекомендовать прекращение курения.


Экспериментальные стратегии
Описание

Несмотря на то, что в настоящее время исследуется несколько экспериментальных методов лечения заболевания печени на фоне дефицита альфа-1-антитрипсина (ДА1АТ), специфическая терапия еще не разработана.

Для просмотра информации о потенциальных вариантах лечения обратитесь к статье: Teckman JH. Liver disease in alpha-1 antitrypsin deficiency: current understanding and future therapy. COPD 2013; Suppl 1:35-43'.

Пациентам с печеночной недостаточностью, гепатоцеллюлярной карциномой или выраженным заболеванием печени следует рассмотреть возможность выполнения трансплантации печени.

Восполнение А1Ат в плазме крови с помощью инфузии очищенного А1АТ неэффективно в предотвращении прогрессирования заболевания печени. Объясняется это тем, что повреждение печени вызывает патологическое накопление агрегированного ДА1АТ мутантного белка без связи этого процесса с А1АТ в плазме.

Показания

В соответствии с инструкцией к препарату, показанием к восполнению ДА1АТ в плазме крови с помощью еженедельных инфузий очищенного человеческого альфа-1-антитрипсина служит клинически значимая эмфизема (например объем форсированного выдоха за 1 секунду 35-60 %).

Меры предосторожности

Очищенный человеческий A1AT не эффективен для предотвращения манифестации или снижения скорости прогрессирования заболеваний печени, и не показан пациентам с другими фенотипами ДА1АТ кроме ZZ, Z/() или ()/().

Очищенный человеческий А1АТ не должен назначаться пациентам с гиперчувствительностью к А1АТ, а также пациентам с селективным дефицитом иммуноглобулина А (IgA), так как у этих пациентов могут развиваться тяжелые реакции, включая анафилактические.

Введение очищенного человеческого A1AT может приводить к транзиторному увеличению объема плазмы, что может ограничивать использование данного метода у пациентов с сердечной недостаточностью.

В связи с тем, что человеческий A1AT получается из человеческой крови, существует риск передачи инфекционных агентов, например вирусов, болезни Крейтцфельдта-Якоба или ее вариантов.
Новейшие Рекмоендации EASL и AASLD по лечению Гепатита С на русском языке по этой ссылке rekomendacii-easl-evropeyskoy-associaci ... cheni-f56/

Ответить
  • Похожие темы
    Ответы
    Просмотры
    Последнее сообщение

Вернуться в «Дефицит Альфа-1-антитрипсина (ДА1АТ)»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость