24-норурсодезоксихолевая кислота у пациентов с первичным склерозирующим холангитом: прорыв в будущее?

Новсти рынка медицины, препаратов итд
Ответить
Parker
Администратор
Сообщения: 590
Зарегистрирован: 17 фев 2017, 05:36
Контактная информация:

24-норурсодезоксихолевая кислота у пациентов с первичным склерозирующим холангитом: прорыв в будущее?

Сообщение Parker » 12 дек 2017, 06:46

Сокращения: ВЗК — воспалительные заболевания кишечника; норУДХК — норурсодезоксихолевая кислота; ПБХ — первичный билиарный холангит; ПСХ — первичный склерозирующий холангит; УДХК — урсодезоксихолевая кислота; ЩФ — щелочная фосфатаза.

См. статью P. Fickert et al. (№ 7)

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) — редкое хроническое холестатическое заболевание печени неизвестной этиологии, часто связанное с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК) и характеризующееся прогрессирующим облитерирующим фиброзом желчных путей. Несмотря на вариабельность течения, ПСХ часто имеет прогрессирующий характер, который ведет к осложнениям в виде билиарного цирроза и смерти. Развитие злокачественных новообразований желчных путей — это тоже важный, хотя непосредственно не связанный с самой болезнью, вопрос. В настоящее время не существует медикаментозной терапии с доказанной эффективностью при ПСХ, хотя за десятилетия проведено множество клинических исследований [1]. Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) — основа современного лечения хронического холестаза, рекомендуется при первичном билиарном холангите (ПБХ). Однако при ПСХ терапевтические рекомендации неоднозначны из-за отсутствия доказанного увеличения выживаемости или улучшения других значимых исходов даже при применении высоких доз, несмотря на часто наблюдаемое улучшение биохимических показателей функции печени [2, 3]. В результате единых рекомендаций по применению УДХК нет. Из-за неполного понимания патогенеза заболевания выявление четких терапевтических мишеней затруднительно. Тем не менее существует острая потребность в медикаментозной терапии, поскольку пока единственным лечением с доказанной эффективностью при выраженном ПСХ является трансплантация печени. К счастью, в последнее десятилетия были сделаны крупные открытия в физиологии желчных кислот, что открывает новые пути в лечении холестатических болезней [4].

24-норурсодезоксихолевая кислота (норУДХК) — это гомолог УДХК по атому C23. В норУДХК отсутствует одна метиленовая группа в боковой цепи, что придает ей относительную устойчивость к амидированию. Структура боковой цепи определяет уникальные физиологические и фармакологические свойства норУДХК, включая способность подвергаться холегепатическому шунтированию (вместо полного энтерогепатического цикла) [5] и стимулировать секреторную функцию холангиоцитов, что ведет к выделению богатых HCO3– желчных кислот, промыванию желчных путей и усилению защитного «бикарбонатного зонтика». Чтобы подчеркнуть эти специфические свойства, было предложено называть норУДХК холегепатическим препаратом [6]. НорУДХК также способствует уменьшению токсического действия и выведению из гепатоцитов желчных кислот за счет базолатеральных эффлюксных переносчиков, что облегчает экскрецию желчных кислот почками. Кроме того, были показаны антифибротический и противовоспалительный эффекты норУДХК. При использовании норУДХК у мышей с выключенным Mdr2 трехмерная визуализация желчных путей показывала впечатляющее снижение желчных стриктур и расширений [7].

В этом выпуске журнала Fickert et al. публикуют результаты крупного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования II фазы, оценивающего безопасность и эффективность лечения норУДХК в течение 12 нед. у пациентов с ПСХ [8]. Авторы показали, что норУДХК значительно снижает активность щелочной фосфатазы (ЩФ) (первичный показатель) дозозависимым образом. Ответ на норУДХК не зависит от предшествующего лечения УДХК, ответа на это лечение, наличия ВЗК или длительности ПСХ. Этот эффект был связан со значительным снижением активности и других печеночных ферментов, но не уровня сывороточного билирубина. Профиль безопасности норУДХК не отличался от плацебо. На активность ВЗК лечение норУДХК не влияло, зуд также не менялся (не усиливался и не ослабевал).

Прежде всего, авторов стоит поздравить. Конечно, исследование имеет ограничения, как указано в обсуждении. Не оценивалась стадия фиброза, и отсутствовало четкое определение ответа на предшествующее лечение УДХК. Не оценивался профиль желчных кислот и сывороточный уровень C4 и FGF19. Однако для каждого, кто знает, как сложно проводить клинические исследования у пациентов с ПСХ, эти результаты представляют существенное достижение.

Но значит ли это, что норУДХК — будущее лечение ПСХ? Мы пока не знаем этого, и нам предстоит пройти еще долгий путь. Действительно, опубликованная работа — это лишь исследование II фазы по подтверждению концепции, выведенной из экспериментальных данных. В этом отношении замечательно, что норУДХК была протестирована вначале при ПСХ (после впечатляющих результатов в экспериментах на животных со склерозирующим холангитом, особенно на мышах с выключенным Abcb4) в отличие от других потенциальных антихолестатических средств, которые обычно пробуют первыми при ПБХ.

Каковы же основные выводы? Да, норУДХК в течение 3 мес. может уменьшить уровень маркеров холестаза (особенно ЩФ) и хорошо переносится. Из-за гиперхолеретического эффекта норУДХК были опасения, что состояние пациентов может ухудшаться за счет стриктур желчных путей и развития инфарктов желчных протоков. Однако этого не случилось даже при приеме самой высокой дозы норУДХК (1500 мг/сут), по крайней мере в течение 3 мес. Это необходимо подтвердить в более длительных исследованиях. Кроме того, мы должны помнить, что участники исследования по очевидным причинам жестко отбирались с исключением пациентов с желтухой, стенозом основного желчного протока или декомпенсированным циррозом. Таким образом, хорошая переносимость требует подтверждения у больных ПСХ с более тяжелым поражением. Интересно, что биологический ответ был быстрым, в пределах 2 нед., и оставался стабильным впоследствии. Связано ли это главным образом с «промывающим» эффектом норУДХК, снижением вязкости желчи (концепция, выведенная из экспериментальных данных) — гипотеза, требующая дальнейшей проверки. Тем не менее этот быстрый ответ может позволить раннее выявление пациентов с биохимическим ответом и без него в клинической практике. На первый взгляд снижение на 26 % активности сывороточной ЩФ на фоне самой высокой дозы норУДХК может разочаровать при сравнении с обычным эффектом УДХК (снижение на 36–67 % в 3 исследованиях УДХК, процитированных авторами [9–11]). Это поднимает вопрос: действительно ли норУДХК лучше УДХК? Активность ЩФ — признанный маркер холестаза, целесообразный для использования как показатель эффективности терапии в коротких исследованиях. Действительно, вряд ли препарат будет эффективен при холестатических болезнях без снижения активности ЩФ. Кроме того, в нескольких длительных исследованиях показано, что нормализация или почти нормализация активности ЩФ (под действием лечения или сама по себе) связаны с улучшением исходов. Однако из исследований УДХК мы узнали, что снижение активности ЩФ может расходиться с клинической эффективностью [12]. В результате активность ЩФ в настоящее время рассматривается больше как стратификатор риска при ПСХ, чем как отдельный суррогатный параметр исхода [13, 14]. Относительно небольшое снижение активности ЩФ за 3 мес. не исключает благоприятного эффекта норУДХК при оценке отдаленных клинических показателей эффективности. Более того, поскольку ответ на норУДХК не зависел ни от предшествующего лечения УДХК, ни от ответа на него и поскольку оба препарата имеют различный механизм действия, рациональной выглядит гипотеза комбинированного применения норУДХК и УДХК (конъюгаты УДХК направлены на гепатоциты больше, чем норУДХК), которое может быть эффективнее монотерапии этими препаратами при заболеваниях желчных путей, при которых страдают как гепатоциты, так и холангиоциты [15].

Несмотря на оставшиеся вопросы, представленные результаты обнадеживают и полностью оправдывают проведение клинического исследования III фазы. В самом деле, норУДХК имеет наиболее выраженную клиническую ценность среди новых терапевтических опций на основе желчных кислот. Ключевым вопросом станет дизайн следующего исследования, включая тщательную стратификацию по риску при наборе участников и выбор подходящих суррогатных маркеров для измерения клинически значимых исходов. К сожалению, на сегодня нет валидизированных суррогатных показателей эффективности. Однако в соответствии с недавним процессом согласования, начатым международной группой по изучению ПСХ, гистологические данные, активность ЩФ и ультразвуковая эластография — наиболее вероятные кандидаты (возможно, в сочетании) [13]. Мы с нетерпением ждем новых клинических исследований, понимая, что имели множество ложных надежд в прошлом в отношении терапевтических подходов у пациентов с ПСХ, особенно применения высоких доз УДХК, которое глубоко разочаровало как пациентов, так и врачей.

Источник целиком http://hepatology.pro/wp-content/uploads/2017/12/1.pdf
Новейшие Рекмоендации EASL и AASLD по лечению Гепатита С на русском языке по этой ссылке rekomendacii-easl-evropeyskoy-associaci ... cheni-f56/

Ответить
  • Похожие темы
    Ответы
    Просмотры
    Последнее сообщение

Вернуться в «Новости»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 3 гостя