Лабораторные биомаркеры для улучшения оценки причинности при травме печени, вызванной наркотиками

Новсти рынка медицины, препаратов итд
Ответить
Parker
Администратор
Сообщения: 497
Зарегистрирован: 17 фев 2017, 05:36
Контактная информация:

Сообщение Parker » 29 авг 2017, 09:49

Сокращения
ALT
аланинаминотрансфераза
APAP
ацетаминофен
CSF-1
Колониестимулирующий фактор-1
DILI
вызванная лекарством травма печени
ELISA
Фермент-связанный иммуносорбентный анализ
GLDH
Глутаматдегидрогеназа
HMGB1
Группа с высокой мобильностью-1
ЖХ-МС / МС
жидкостная хроматография-тандемная масс-спектрометрия
ПЦР
полимеразной цепной реакции
RUCAM
Метод оценки причинно-следственных связей в Руссель-Уклаф

Оценка причинно-следственной травмы, вызванной наркотиками, и необходимость новых биомаркеров

Лекарственное повреждение печени (DILI) представляет собой серьезную проблему для здоровья, связанную со значительным заболеванием и смертностью пациентов. В рамках разработки лекарств истощение, вызванное DILI, происходит на всех этапах трубопровода, от доклинического тестирования до клинических испытаний до рынка. DILI в значительной степени подразделяется на две основные формы: внутреннюю и индивидуальную. В случаях, когда частота является высокой как у животных, так и у людей, DILI считается неотъемлемой частью того, что предполагается, что он вызван прямым гепатоцеллюлярным повреждением. Идиосинкразический ДИЛИ встречается редко у восприимчивых лиц, подвергающихся действию терапевтических доз, но может представлять собой серьезную неблагоприятную лекарственную реакцию [ 1].] Это следует учитывать у пациентов, у которых были нарушенные тесты функции печени, вторичные по отношению к введению потенциально гепатотоксического агента. Идиосинкразический ДИЛИ непредсказуем из-за сложного характера механизмов заболевания.

В настоящее время диагноз DILI основан на исключении. Исключение других дифференциальных причин и понимание временной зависимости от назначения потенциального гепатотоксина являются краеугольным камнем для установления диагноза ДИЛИ. Для оценки причинности различные методы, такие как метод оценки причинно-следственных связей между Roussel-Uclaf (RUCAM) или подход, основанный на консенсусе, являются двумя основными используемыми механизмами. [ 2 ] Несмотря на относительную силу, каждый механизм также связан с рядом ограничений. Основной компонент этих методов оценки причинности основан на использовании небольшой, но регулярно измеренной панели маркеров, таких как аминотрансферазы (аланинаминотрансфераза [ALT] и аспартатаминотрансфераза), щелочная фосфатаза и общий билирубин [ 3].]

Вызовы, связанные с этими современными биомаркерами, заключаются в том, что их возвышения не ограничиваются человеческим DILI и могут возникать при других формах заболевания печени, а также при сердечных или скелетных повреждениях. [ 4] Повышение этих маркеров часто задерживается в природе, и в естественном ходе этого заболевания существует ограниченное понимание их кинетики. Примечательно, что у этих в настоящее время биомаркеров отсутствует фундаментальная механистическая основа. Более того, они не позволяют прогностическую информацию, поскольку уровни циркуляции не отражают фактическую степень поражения печени и могут часто возникать в клинических испытаниях без деградации до серьезной гепатотоксичности. Поэтому новые лабораторные биомаркеры или тесты, которые могут быть применены к диагностическим или прогностическим алгоритмам, которые прогнозируют клинический курс DILI, значительно облегчат управление острым DILI и окажут поддержку уже используемым методам оценки причинности.

Специфический диагноз DILI затруднен, поскольку в настоящее время нет конкретного или объективного теста. За исключением аддуктов белка ацетаминофена (APAP), нет специфической неинвазивной диагностики DILI. [ 5 ] В дополнение к этому были разработаны различные методы на основе силиконов , чтобы понять восприимчивость к DILI на уровне препарата Путем корреляции физико-химических свойств с серьезностью вызванной травмы [ 6 ]. Поэтому были предприняты значительные усилия для выявления и разработки новых биомаркеров, которые могут информировать механическую основу DILI и обеспечивать потенциальные меры для управления пациентами (рис. 1 и 2). Из-за многофакторного характера DILI ясно, что биомаркера любого размера не подходит для всех. Недавние данные клинических и доклинических исследований описали разработку такого подхода на основе панелей, который включает в себя как циркулирующие биомаркеры, так и методы скрининга на клеточной основе для управления или из-за повреждения печени, раннего выявления повреждения печени и улучшения механистического понимания, прогностической информации , И определение возбудителя.
1.png
Многофакторный характер механистической основы человеческого ДИЛИ.
2.png
Измерение правильного биомаркера в нужное время у подходящего пациента для дальнейшего понимания оценки причинности и управления пациентами. Уроки, извлеченные из гепатотоксичности ацетаминофена в качестве парадигмы.


Недавнее внимание в литературе было сосредоточено на разработке биомаркеров микроРНК, поражающих печень. Перспективные кандидаты дали микроРНК-122 (мир-122). Экспрессия mir-122 исключительно для гепатоцита и составляет 75% от общего содержания miRNA в печени. Клинические, доклинические и in vitro исследования продемонстрировали, что отметки mir-122 могут быть обнаружены ранее, чем изменения в традиционных маркерах гепатотоксичности или гибели клеток. Результаты этих исследований в 2 раза: (1) mir-122 над подъемами ALT может помочь в диагностике повреждения печени, и (2) повышенная чувствительность этого биомаркера во временном смысле по сравнению с используемыми в настоящее время индикаторами Ранее выявлять повреждение печени и лечение помощи и стратификацию риска. [ 7, 8 ]

Считается, что механистическая основа DILI может в значительной степени информировать потенциальные терапевтические стратегии и способствовать прогностической детерминации. Количественное определение уровней циркуляции кератина-18 промежуточной нити или формы кератина-18 с каспазой было продемонстрировано при заболевании печени, а относительное количество этих маркеров, отражающее полную гибель клеток и апоптоз, было информативным для мониторинга режима гибели клеток Динамика во время гепатотоксичности APAP и пособничество в прогнозе [ 9 ]. Учитывая важность митохондрий в регулировании режима смерти клеток, недавние исследования показали, что мониторинг циркулирующих биомаркеров, связанных с этим, может дополнительно информировать о механизме гепатотоксичности у человека и мыши, а также обеспечивать Улучшенная прогностическая информация.

Активация воспалительных путей является отличительной чертой многих острых и хронических заболеваний печени. Они представляют собой важные механистические шаги в развитии травм или восстановления, которые регулируют ответы пациентов и результаты. Идентификация ключевых посредников этих событий также дала потенциальные биомаркеры и цели для терапевтического вмешательства для ДИЛИ, которые по своей сути связаны с механизмом заболевания и могут обеспечить улучшенную прогностическую информацию. Группа повышенной мобильности box-1 (HMGB1) является сигналом эндогенной опасности, который сидит на пересечении между стерильным и инфекционным иммунитетом и имеет жизненно важное значение для связывания гибели клеток с воспалением. Условный нокаут HMGB1 и его нацеливание с моноклональными антителами защищают мышей от вызванного лекарством острого повреждения печени. [ 10, 11] Специфические изоформы HMGB1 (например, его ацетильная форма) были продемонстрированы для информирования о спонтанно выживших пациентах или необходимости пересадки печени, вторичной по сравнению с передозировкой APAP. [ 9 ] Воспалительные реакции служат для восстановления нормальной печеночной архитектуры и содействия регенерации. Один из ключевых посредников, колониестимулирующий фактор-1 (CSF-1), регулирует эти события, способствуя усилению функциональности макрофагов и фагоцитозу клеточного мусора. Было показано, что его уровни циркуляции следуют противоположной тенденции к ацетил-HMGB1 (повышен у пациентов, переживших передозировку APAP и ниже у тех, кто умирает или нуждается в трансплантации печени). [ 12 ] Поэтому его измерение параллельно с ацетил-HMGB1 представляет собой потенциально Мощная комбинация тестов.

Существенная проблема в определении оценки причинности у пациентов с повреждением печени связана с полифармацией, особенно в тех случаях, когда известно несколько гепатотоксинов. Недавно было продемонстрировано , что новая тестовая система in vitro , MetaHeps, обеспечивает дополнительную ценность для определения возбудителя в случаях полифармации. В этой системе специфичные для пациента моноцит-гепатоцитоподобные клетки (с индуцибельным цитохромом Р450 и активным образованием мочевины) более восприимчивы к цитотоксичности, вызванной подозреваемым лекарственным средством, по сравнению с клетками, полученными от здоровых доноров. Более того, эти клетки, как было продемонстрировано, превосходят оценки RUCAM [ 13 ].
Заключительные замечания

Развитие и зрелость национальных и международных перспективных реестров DILI за последние 20 лет позволили определить полезность этих перспективных кандидатских биомаркеров в случаях индивидуального DILI. Недавние совместные усилия и результаты между консорциумами, такими как Консорциум безопасных и быстрых доказательств (SAFE-T), Консорциум по прогнозированию безопасности (PSTC), Сеть травм печени, вызванная наркотиками (DILIN) и испанский реестр DILI, в сочетании с доклиническими и клиническими исследованиями передозировки АПАП, недавно привело к нормативной поддержке как Европейского лекарственного агентства, так и Управления по контролю за продуктами и лекарствами США для их более систематического использования и дополнительной квалификации [ 14, 15] Дальнейшее развитие этих маркеров в хорошо контролируемых фазах I исследованиях и испытаниях, предназначенных для проверки способности биомаркера направлять уход за пациентами, должно оставаться в центре новых усилий. [ 16 ] Увлекательное предложение и направление будущих исследований для оказания помощи при причинности оценка в человеческом DILI была бы комбинированным подходом к предсказательным клеточным системам in vitro с вышеупомянутыми новыми механическими и печеночными селективными прогностическими биомаркерами, которые будут использоваться параллельно с текущими тестами. Достижения в подходах к программному обеспечению, базам данных и визуализации данных, такие как DILIsym, LiverTox ( www.livertox.nih.gov ) и eDISH (оценка тяжелой гепатотоксичности, вызванной лекарственными средствами), могут дополнительно реализовать обещание этих новых подходов.
Новейшие Рекмоендации EASL и AASLD по лечению Гепатита С на русском языке по этой ссылке rekomendacii-easl-evropeyskoy-associaci ... cheni-f56/

Ответить

Вернуться в «Новости»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 4 гостя