Метформин и даклатасвир: отсутствие фармакокинетических-фармакодинамических лекарственных взаимодействий у здоровых

Новсти рынка медицины, препаратов итд
Ответить
Parker
Администратор
Сообщения: 501
Зарегистрирован: 17 фев 2017, 05:36
Контактная информация:

Сообщение Parker » 09 май 2017, 07:35

Метформин и даклатасвир: отсутствие фармакокинетических-фармакодинамических
лекарственных взаимодействий у здоровых добровольцев!

Целью этого исследования было оценить влияние предлагаемого органического катионного транспортера (ОКТ)
Ингибитор daclatasvir на фармакокинетику и фармакодинамику субстрата ОСТ
метформин.
МЕТОДЫ
Это было открытое, двухпериодное рандомизированное перекрестное исследование у 20 здоровых людей. Лечение A
Состояла из метформина, а лечение Б состояло из метформина + даклатасвира. фармакокинетический
Кривые регистрировались в устойчивом состоянии. Геометрические средние отношения (GMR) с 90% доверительными интервалами
(ДИ) рассчитывали для площади метформина в соответствии с кривой концентрация-время от 0 до 12 часов
(AUC0-12), максимальная концентрация в плазме (Cmax) и конечная концентрация в плазме (Clast). Устный
Был проведен тест толерантности к глюкозе, измерение уровня инсулина, глюкозы и лактата.
РЕЗУЛЬТАТЫ
GMR (90% CI) метформина AUC0-12, Cmax и Clast (B против A) составляли 109% (102-116%), 108%
(101-116%) и 112% (103-122%). GM AUC0-2 для инсулина, глюкозы и лактата во время лечения
А и В составляли 84 и 90 ч. М. Л., 13,6 и 13,4 ч. Ммоль / л и 3,4 и 3,5 ч. Ммоль / л соответственно.
ВЫВОДЫ
Анализ биоэквивалентности показал, что даклатасвир не влияет на фармакокинетику
Метформин у здоровых людей. Фармакодинамические параметры также были сопоставимы между
лечения.


ЧТО УЖЕ ИЗВЕСТНО ОБ ЭТОМ ТЕМА
 Ранее изучалось несколько взаимодействий лекарственных средств с даклатасвиром; Однако, лекарственное средство
Взаимодействие между даклатасвиром и метформином не оценивалось, ни in vivo, ни
In vitro.
 Метформин является субстратом переносчиков наркотиков OCT1 и OCT2, которые возможно ингибируются
От daclatasvir.
ЧТО ЭТО ИССЛЕДОВАНИЕ ДОБАВЛЯЕТ
 Это исследование показало, что нет взаимодействия между наркотиками и лекарственными средствами между даклатасвиром и
метформин.
 Данное исследование показало, что даклатасвир и метформин могут комбинироваться, но врачи
Рекомендуется для мониторинга (измененных) побочных эффектов во время лечения.
Введение
Хроническая инфекция вируса гепатита C (HCV) связана с резистентностью к инсулину, которая может вызывать тип
2 сахарный диабет (T2DM) [1]. По оценкам, 150-170 миллионов человек инфицированы ВГС
Во всем мире и 422 миллиона человек жили с T2DM в 2014 году [2, 3]. Кроме того, оба условия
Оказывают большое влияние на международное здравоохранение в связи с высокой заболеваемостью и смертностью
T2DM и HCV [4, 5]

Связь между HCV и резистентностью к инсулину / T2DM широко изучалась [6, 7].
По сравнению с контрольными показателями, распространенность сахарного диабета (СД) среди пациентов с ВГС
[8]. T2DM в два-три раза чаще встречается у HCV-инфицированных пациентов по сравнению с гепатитом-Binfected
Лиц [1]. Сама резистентность к инсулину вызывает заболевание печени [1], и в сочетании с
ВГС у пациентов повышен риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [8, 9].

Кроме того, резистентность к инсулину у пациентов с ВГС коррелирует со снижением эффективности лечения ВГС,
И вирусный клиренс связан с улучшенной чувствительностью к инсулину [1, 10]. В литературе есть
Консенсус относительно взаимосвязи между ВГС и резистентностью к инсулину / T2DM; Однако
Механизмы, лежащие в основе этих отношений, все еще обсуждаются [7].
Метформин является бигуанидом, используемым для лечения T2DM, поскольку он имеет, например. Возможность снизить
Концентрации глюкозы в крови у пациентов с T2DM. В западных графствах метформин является первым выбором в
Лечения T2DM. Метформин не метаболизируется, но он является субстратом нескольких мембран
Транспортеры, а именно, транспортер моноамина с плазматической мембраной (ПМАТ), органический катион-транспортер
(OCT) 1, 2 и 3, и белка экструзии множественных лекарств и токсинов (MATE) 1 и 2K. Устные поглощения и
Печеночное поглощение metformin опосредуется PMAT, OCT1 и OCT3. Однако участие
ОКТ в кишечной абсорбции остается спорным [11, 12]. Метформин выводится почками
Через гломерулярную фильтрацию (связывание белка пренебрежимо мало) и активная трубчатая секреция [11]. трубчатый
Секрецию облегчает поглощение в трубчатые клетки через OCT2 и экскрецию в мочу через
MATE1 и MATE2K [13]. Трубчатая реабсорбция может быть облегчена OCT1 и PMAT [11, 14, 15].
Поскольку почечный клиренс метформина выше, чем клиренс креатинина, выведено, что трубчатые
Секреция играет важную роль в его выведении [16].


Взаимодействие лекарств, влияющее на фармакокинетику метформина (ПК), является результатом ингибирования или индукции
Из упомянутых выше перевозчиков наркотиков. Интеграза вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
Ингибитор долутегравир увеличивает экспозицию метформина на 79%, вероятно, за счет ингибирования OCT2
[17]. Рифампицин, индуктор OCT, вызывает увеличение почечного клиренса и трубчатой ​​секреции
Метформин [18].
Аналогичным образом потенциальное взаимодействие может существовать между NS5A-ингибитором даклатасвиром и метформином.
Даклатасвир используется для лечения инфекции HCV в сочетании с софосбувиром и лицензирован для лечения генотипа 1, 3 и 4 [19]. Он метаболизируется CYP3A4 и является субстратом P-gp.
Он не влияет на метаболизирующие лекарственное средство ферменты, но, по крайней мере, in vitro, он, по-видимому, ингибирует активность
Из нескольких переносчиков лекарственных средств, таких как P-gp, OCT1 и OCT2, полипептид, переносящий органический анион
1B1 и белка устойчивости к раку молочной железы [19]. Однако клиническая значимость OCT1 и OCT2
Ингибирование было неизвестно на момент этого исследования.

Наша гипотеза заключается в том, что даклатасвир может снижать выработку метформина в трубчатой ​​форме, за счет ингибирования
OCT2 и, следовательно, вызывает повышенную концентрацию в плазме и повышенное снижение уровня глюкозы
Мероприятия. Ингибирование OCT1 в печени может также приводить к увеличению концентрации в плазме крови
метформин. Предложенное взаимодействие in vivo PK и чистый фармакодинамический (PD) эффект
Неизвестно, и поэтому мы провели исследование PK-PD для оценки потенциального лекарственного средства
Взаимодействие между даклатасвиром и метформином.

методы
Дизайн исследования
Это было открытое, двухпериодное рандомизированное кроссоверное исследование у здоровых людей. Субъекты были
Рандомизированных в последовательностях АВ и БА. Лечение А (контрольное) состояло из 500 мг
Metformin два раза в день (BID) в день 1 и 2 (Metformin HCL Actavis 500 мг). Доза была увеличена
До 1000 мг BID в дни с 3 по 8. Этот постепенный доза был выбран для ограничения побочных эффектов (AE),
Поскольку субъекты использовали метформин без пищи в течение 8 дней.
Лечение B (тест) состояло из 500 мг метформина BID (1-2 дня) и 1000 мг метформина BID (дни
3-8). С 1-го по 8-й день добавляли 60 мг даклатасвира один раз в день (Daklinza®, Bristol-Myers Squibb
[20]). Между обработками был период вымывания 13 дней.

Для изучения воздействия метформина и даклатасвира на 8-й день лечения (установившееся состояние) образцы крови
Для кривой PK были получены до 12 часов и через 24 часа после приема метформина и даклатасвира,
соответственно. Во-вторых, для изучения экскреции метформина 12-часовая моча была собрана для
Определение метформина почечного клиренса.
PD метформина изучался с использованием перорального теста толерантности к глюкозе (OGTT), который также был
Проведенного на 8-й день лечения. Во время этого 2-часового теста венозная кровь была изъята для определения
Плазменной концентрации глюкозы, лактата и инсулина.


Участники исследования
Здоровые мужчины и женщины были включены в это исследование. Субъектами, подлежащими включению, были 18-55 лет
Лет и имел индекс массы тела (ИМТ) 18-36 кг / м 2
, Субъекты должны быть в хорошем возрасте
Состояние здоровья (физическое обследование, электрокардиография и биохимические,
Гематологические и анализы мочи). Ни одно сопутствующее лечение не допускалось, за исключением
Ацетаминофен <2000 мг / сут. Основными критериями исключения были положительный тест на ВИЧ, гепатит В или ВГС,
Беременность и расчетная скорость клубочковой фильтрации (eGFR) <60 мл / мин.
Дозирование и приверженность
Во время ознакомительных визитов в дни 1, 2, 3, 5 и 8 лечение проводилось в 8 часов утра под наблюдением
Обучения персонала. В промежутках между учебными визитами предметы принимали лекарства дома, и соблюдение было
Оценивали следующим образом: (1) таблетки были подсчитаны судебными медсестрами; (2) Мониторинг событий в медицине
Шапки системы (MEMS) (Aardex Ltd, Zug, Switzerland) использовались для мониторинга открытия
Метформин-содержащие флаконы; И (3) испытуемым было дано указание записать время приема лекарств
Потребление (и любой AE) в дневнике.

Пробоотбор PK и пероральный тест толерантности к глюкозе
Исследование проводилось в Клиническом исследовательском центре Неймегена в университете Радбуда
Медицинский центр, Неймеген, Нидерланды.
В установившемся состоянии (8-й день) образцы крови отбирались для измерения концентрации в плазме крови
Метформин (А и В) и даклатасвир (В). Препараты принимались одновременно после ночного голодания и
Кровь отбирали в пробирках ЭДТК при t = 0 (предза), 0,5, 1, 1,5, 1,9, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10 и 12 часов
После приема метформина. Во время лечения B (даклатасвир) дополнительный образец собирали при 24
ч. Образцы крови хранили в холодильнике до центрифугирования (5 минут при 1900 g). плазма
Переносили в полипропиленовые пробирки и хранили при -40 ° С до биоанализа. Изучить метформин
Экскреции в стационарном состоянии и для оценки почечного клиренса метформина, моча была собрана за 12
Часов с интервалом в 4 часа. До начала сбора утренняя моча была аннулирована до
Введение метформина. Участников просили выпить 200 мл воды каждые 4 часа. объем
И рН мочи, и мочу хранили при -40 ° С до дальнейшего биоанализа.

Для OGTT участникам было поручено избегать напряженных упражнений и следовать
(По меньшей мере 200-250 г углеводов в день) в течение 3 дней до 8-го дня.
OGTT проводили после ночного голодания в течение как минимум 14 часов. В 10 утра испытуемые пили
75 г глюкозы. После приема глюкозы венозную кровь выводили при t = 0 (предрасположенность), 30, 60,
90 и 120 минут для определения концентрации в плазме глюкозы, лактата и инсулина.
Данные были собраны с использованием Castor EDC (Castor Electronic Data Capture, Ciwit BV, Amsterdam,
Нидерланды).
Биоаналитические методы
Метформин и даклатасвир были проанализированы в лаборатории Департамента фармации
Медицинский центр университета Радбуда, Неймеген, Нидерланды. Метформин в плазме и моче Определяли с использованием двух различных валидированных анализов с ультраэффективной жидкостной хроматографией (UPLC)
С ультрафиолетовым (УФ) детектированием (236 нм).

Метформин экстрагировали из 200 мкл плазмы, используя 80 мкл 4 М гидроксида натрия и 3 мл 1-бутанол /
(Н-) гексана (50:50, об. / Об.). Этот раствор перемешивали во вращательном движении в течение 1 минуты при 1600 об / мин и центрифугировали в течение 5
Минут при 1900 г. Водную фазу замораживали в течение 1 минуты на -40o
C перед органической фазой
Выливают в пробирку. Затем метформин снова экстрагировали из органической фазы путем добавления
200 мкл 0,1% фосфорной кислоты. Этот раствор перемешивали в течение 1 минуты при 1600 об / мин и центрифугировали в течение 5 минут
Минут при 1900 г.
Метформин экстрагировали из 20 мкл мочи, следуя тем же процедурам после добавления 200 мкл бланка
плазмы. После обратной экстракции 100 мкл водной фазы разбавляли 900 мкл воды до
инъекции.
Хроматографию проводили с использованием аналитической колонки Acquity UPLC HSS T3 (1,8 мкм, 2,1 × 100
мм; Waters, Milford, MA, USA) с подвижной фазой 0,02 М фосфатного буфера, рН 3,23. Поток
Скорость была установлена ​​на 0,6 мл / мин. После каждой инъекции колонку промывали комбинацией
Элюента и ацетонитрила (50:50, об. / Об.) Перед уравновешиванием обратно к исходному элюенту.
Точность по пяти образцам контроля качества метформина, измеренным в трех сериях (n = 15) в течение 2 дней
Колебался от 101 до 103% в плазме и от 98 до 101% в моче. Междневная точность колебалась от 0,0 до
2,4% в плазме и 0,0-3,9% в моче (n = 15). Внутридневная точность колебалась от 1,2 до 5,8% в
Плазме и от 2,3 до 8,9% в моче (n = 5). Для метформина в плазме диапазон калибровки составлял 0,01-
5,00 мг / л, а для мочи диапазон составлял 2,0-2100 мг / л.

Даклятасвир измеряли с использованием валидированного метода UPLC с УФ-детектированием (314 нм). Daclatasvir
Экстрагировали из 100 мкл плазмы, используя 200 мкл ацетонитрил / метанол (50:50, об. / Об.) С 0,1% муравьиной
кислота. Этот раствор встряхивали в течение 5 минут при 2500 об / мин и центрифугировали в течение 5 минут при 1910 g.
Супернатант (170 мкл) выливают в пробирку и центрифугируют в течение 5 мин при 1910 г; 10 мкл
Затем впрыскивали на аналитическую колонку Acquity UPLC BEH C18 (1,7 мкм, 2,1 × 50 мм, Waters,
Милфорд, Массачусетс, США). Скорость потока устанавливали равной 0,550 мл / мин, и даклятасвир элюировали с использованием
Градиент 0,05 М фосфатный буфер и 0,05 М фосфатный буфер / ацетонитрил 30/70 по объему.
Точность для пяти образцов контроля качества даклятасвира, измеренных в трех опытах в течение 2 дней, варьировала
От 98 до 107%. Междневная точность колебалась от 0,0 до 1,3%, а внутридневная точность колебалась от 1,3
До 6,0%. Диапазон калибровки метода составлял 0,03-10 мг / л.

Образцы инсулина собирали в литиево-гепаринизированных пробирках и определяли по клинической химии
Лаборатория университетского медицинского центра Radboud, Неймеген, Нидерланды (произвольный доступ
Анализатор, модульный иммуноанализ Roche E170, Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz,
Швейцария). Глюкоза и лактат (пробирка с кровяным газом Provent 4646E, покрытие литий-гепарином) были
Определяли непосредственно после отбора проб, используя ферментно-амперометрический метод глюкозы (Biosen C-line
GP, EKF-diagnostic GmbH, Barleben, Germany).

Результаты
Базовые характеристики
Было зарегистрировано 20 субъектов (девять мужчин), и все участники завершили исследование. Все предметы были
Кавказский; Их средний возраст (диапазон) составлял 47,5 (20-55) лет, а средний (диапазон) ИМТ составлял 26,6 (22,9-36,0) кг / м2
, Субъекты находились в нормальном состоянии здоровья, основываясь на истории болезни, физических
Исследование, жизненно важные признаки и биохимические и гематологические данные.
В целом, приверженность к исследуемому препарату была хорошей, что подтверждается количеством таблеток, контролем
Шапки MEMS и регистрация в дневнике. Два субъекта принимали двойную дозу даклатасвира и
Три субъекта забыли одну или две таблетки 500 мг метформина. Эти отклонения не привели к
Исключение любого из участников исследования.

Фармакокинетика метформина и даклатасвира
Временные кривые концентрации метформина в стационарном состоянии (ГМ) показаны на рисунке 1a
И параметры PK показаны в таблице 2. Один субъект рвало во время лечения A; следовательно,
Представлены результаты 19 предметов. GMR с 90% CI метформина AUC0-12, Cmax и
С12 метформина с и без даклатасвира (В против А) составляли 109% (102-116%), 108% (101-
116%) и 112% (103-122%) соответственно. Поскольку CI всех параметров попадали в диапазон
80-125%, отсутствие взаимодействия подтверждено.
Моча была собрана для оценки клиренса метформина почками. Лечение В включало 19 субъектов,
Потому что моча неправильно хранилась для одного предмета. Почечный клиренс GM (диапазон)
Метформин для лечения А составлял 351 (148-646) мл / мин и для лечения В он составлял 333 (166-537)
Мл / мин (p = 0,504). GM (диапазон) для секреции метформина во время лечения А и В составлял 275 (25-
538) мл / мин и 269 (91-445) мл / мин (p = 0,3822), соответственно. GMR (95% ДИ) для метформина
Секреция (B против A) составила 98% (70-137%) и 98% (95-101%) для eGFR (рисунок 2).

График концентрации GM-времени для даклатасвира и параметров PK показан на рисунке 1b и
Таблица 2, соответственно, в сочетании со значениями ссылок [24]. ГМ с геометрическим коэффициентом
Вариабельность (GCV%) AUC0-24, Cmax и C24 значения даклатасвира составили 18,38 (44) ч.мг / л, 1,85 (40) мг / л
И 0,30 (63) мг / л. Фармакодинамика метформина
OGTT использовался для изучения конечных точек PD (инсулин, лактат, глюкоза). Лечение A содержит данные из
19 пациентов, так как один субъект не был способен переносить глюкозный напиток во время лечения A.
Субъект был вырван и был исключен из анализа.
GM (GCV%) для AUC0-2 для инсулина для лечения А и В составили 86 (49) и 87 (54) ч.mE / л,
Соответственно (p = 0,430). Значения глюкозы и лактата GM (GCV%) AUC0-2 во время лечения A и B
Были 13,7 (10) и 13,4 (14) ч. Ммоль / л и 3,4 (15) и 3,4 (18) ч
.mmol / L, соответственно (p = 0,919; p
= 0.779, соответственно) (Рисунок 3). На рисунке 4 показаны соотношения AUC0-2 (лечение B / лечение A)
На одного пациента для глюкозы, инсулина и лактата.

Оценка HOMA-IR была рассчитана для отдельных субъектов (лечение A и B), показывая
Вариабельность резистентности к инсулину в исследуемой популяции. HOMA-IR варьировался от 0,73 до 4,81 в течение
Лечение А и от 0,94 до 4,19 во время лечения В

Безопасность и переносимость
Всего в ходе исследования было зарегистрировано 129 AE, варьирующихся от 3 до 11 AE на каждого испытуемого. нет
Были сообщены серьезные неблагоприятные события (SAEs). Только один AE оценивался как класс 3 (повышенная амилаза).
Большинство AE были «вероятно» связаны с использованием исследуемого препарата (55%) и были
Сообщили во время комбинированного лечения метформином и даклатасвиром (59%). Шесть AE (четыре предмета)
Были сообщены непосредственно после приема исследуемого препарата.
Чаще всего сообщалось о диарее (n = 26), боли в животе / судорогах в животе (n = 15),
Тошнота (n = 11), головная боль (n = 10) и утомляемость (n = 9). Наиболее вероятны желудочно-кишечные AE
Вызванных metformin. Субъекты восстанавливались из всех AE после окончания лечения. AEs сообщили
(≥5%) на лечение показаны в таблице 3.

источник http://freepdfhosting.com/9f33856893.pd ... =hootsuite
Новейшие Рекмоендации EASL и AASLD по лечению Гепатита С на русском языке по этой ссылке rekomendacii-easl-evropeyskoy-associaci ... cheni-f56/

Ответить

Вернуться в «Новости»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость