Новости гепатит С: Рекомендации EASL по ведению лечения внепеченоченочных проявлений гепатита С

Новсти рынка медицины, препаратов итд
Ответить
Parker
Администратор
Сообщения: 498
Зарегистрирован: 17 фев 2017, 05:36
Контактная информация:

Сообщение Parker » 25 май 2017, 17:36

Рекомендации на основе фактических данных по ведению внепеченочных проявлений хронической инфекции вируса гепатита С

Вирус гепатита С (HCV), линейный, синхронный
Вирус РНК, идентифицированный в 1989 году, является
Гепатотропный вирус, вызывающий цирроз печени и
Гепатоцеллюлярный рак и является глобальной проблемой здравоохранения.
Он признан одним из печеночных вирусов
Чаще всего связаны с развитием
Внепеченочные проявления (ЭУЗ), которые могут быть
Классифицируются по основным
Этиопатогенный процесс (аутоиммунный, воспалительный,
Метаболических или неопластических) [1]. Инфицированный HCV
Пациенты с внепеченочным поражением требуют
Многодисциплинарный подход и комплексное терапевтическое
управление.
В 1990-е годы различные авторы описывали
Связь между HCV-инфекцией и
Повреждение вне печени и гетерогенное
Группа внепеченочных состояний, включая легочную
Фиброз, кожный васкулит, гломерулонефрит,
Язва мурен, порфирия cutanea tarda
И плоского лишайника, среди других [2-4]. Однако,
В настоящее время считается, что существует слабая ассоциация
С некоторыми из этих функций [1,5], и что
Криоглобулинемический васкулит (CV) является ключевым внепеченочным
Болезнь, связанная с хронической HCV-инфекцией.
Растет интерес к ассоциации с
Как системные, так и органоспецифические аутоиммунные заболевания
И с развитием неопластических
Гематологические процессы, обусловленные специфическим лимфотропизмом
ВГС

В настоящее время нет международных рекомендаций
По терапевтическому управлению
HCV инфицированных пациентов с EHMs. Первое терапевтическое
Подходы были основаны на иммуносупрессивных
Терапия, отражающая используемые схемы
В не-HCV васкулитидах [8]. Вступление к
Первая комбинация противовирусной терапии (интерферон
[IFN] альфа и рибавирин [RBV]) отчетливо
Улучшение показателей выживаемости [9]. Однако этот терапевтический
Подход имел ограниченную вирусологическую эффективность (ликвидация \ 50% для генотипа 1 HCV), часто
Потребовалось несколько месяцев терапии и было
Показатели нетерпимости

Противовирусное средство прямого действия
(DAA) недавно появились как яркие
Терапевтический подход для инфекции HCV, с
Короткая продолжительность лечения, минимальные побочные эффекты
И эффективность приближается к 100% [11-14]. Эти
Новые лекарства предоставляют возможность эффективно
Вылечить хроническую инфекцию ВГС и уменьшить
Бремя, вызванное как печеночной, так и внепеченочной
Осложнений ВГС, тем самым давая надежду
Для резкого изменения результатов лечения пациентов.
Цель этого международного междисциплинарного
Консенсусом является предоставление первого набора рекомендаций
На основе однородного терапевтического подхода
Инфицированным ВГС с внепеченочным поражением
В новую эру DAA.

методы
В 2015 году организатор (ПК) и со-организаторы (MC,
CF, PL, AM, MRC, DS, AT, ZY, ALZ) составили
Руководящий комитет Международного исследования
Группа внепеченочных проявлений, связанных с
HCV (ISG-EHCV). Международные эксперты, известные
Их опыт в лечении и лечении ВГС
Инфицированных пациентов и их долгую, активную историю
Клинические / фундаментальные исследования в этой области были
Присоединиться к междисциплинарной консультативной рабочей группе,
Включая ревматологов, терапевтов, гепатологов,
Нефрологов и гематологов. Чтобы найти потенциал
Темы, представляющие интерес для терапевтического управления
Из EHM, основной группы (MRC, ALZ, CF и ПК)
Составил список потенциальных предложений (без ограничений).
Размещенных на предложениях) (Таблица S1), которые были классифицированы,
Утонченные (перекрывающиеся вопросы были устранены)
И сгруппированы по трем категориям: А) противовирусный терапевтический подход; B) Предварительная обработка
оценка; И C) Не противовирусное терапевтическое средство
подход. Конкретные поисковые термины для систематического
Обзор литературы (SLR) по каждому предложению были
Также обсуждается. SLR была выполнена MRC,
PBZ и SR ищут PubMed (20 июля 2016 г.), используя
Следующие ключевые термины; «Вирус гепатита С»,
«Внепеченочные» и «терапия», а также вторичные
Термины, предложенные для каждого конкретного заявления,
Без каких-либо ограничений для исследований. Другие базы данных, например
Как EMBASE и Кокрановская библиотека
проверено. Исследования считались приемлемыми, когда
(I) популяция исследования включала взрослых с HCV
Хроническая инфекция, представляющая ЭУЗ; (Ii) вмешательство
Состояла из терапии специфическими препаратами;
(Iii) исследования были рандомизированными контролируемыми испытаниями,
Предполагаемая когорта, ретроспективная когорта, случай-контроль
Исследования и тематические серии; Отдельные отчеты о случаях заболевания
Были приняты только для режимов DAA; отзывы,
Экспериментальные исследования на животных, исследования in vitro и
Дублирующие публикации были исключены; И iv)
Исследования содержали достаточную и четкую информацию
О влиянии оцениваемых лекарств (противовирусных
И не противовирусный) на внепеченочных проявлениях
Представленные пациентами, либо классифицированы
Как улучшение или отсутствие улучшения, или как полное
Ответ, частичный ответ или отсутствие ответа. В
Кроме того, существующие основанные на фактических данных руководящие принципы
Для терапевтического управления невыбранными
Инфицированные вирусом гепатита C
Включая Великобританию в 2014 году [15], Латинскую Америку
Рекомендации [16], Рекомендации INASL
2015 [17], EASL 2016 [18] и AASLD /
IDSA 2015

Основываясь на результатах SLR, основная группа (MRC,
ALZ, CF и PC) разработали первоначальные заявления и
Группа поддержки (PBZ, SR) подготовила и рассмотрела
Научные данные, подтверждающие каждое утверждение /
рекомендация. Утвержденный набор предварительных
Рекомендации были отправлены в режиме онлайн на все
Группа ISG-EHCV в соответствии с методом Delphi
[20]. Веб-интерфейс Delphi с использованием Google
Формы были проведены для достижения консенсуса по
Предлагаемые заявления и последующие
рекомендация. Каждое предложение оценивалось
В соответствии с приоритетом (4 = высокий, 3 = умеренный,
2 = низкий, 1 = нет приоритета) и уровень согласия
По шкале от 0 до 10 (0, соглашение отсутствует, 10 - полное согласие).
В первом раунде Delphi мы исключили
Предложения с наивысшим приоритетом менее
80% участников и тех, кто не достиг
Средний балл по соглашению - 5 баллов.
Как высокий приоритет со средним баллом согласия [9
Были автоматически одобрены. Когда первоначальный
Средний балл по соглашению составлял от 5 до 9,
Содержание или формулировки были изменены и отправлены
К последующим раундам Delphi, пока средний балл
Из [9 было достигнуто. An ultimate round of wording
refinements was carried out online but with no
changes in the meaning permitted. Table S2 summarizes
the scores achieved in the two Delphi rounds finally carried out. The level of scientific
evidence was classified on a 5-point scale and the
strength of evidence on a 3-point scale [21] (Tables
S3 and S4).

Резюме доказательств
Нынешний вооруженный фонд против ВГС был
За последние 5 лет
Новые молекулы, способные непосредственно воздействовать на неструктурные
Белки, которые играют ключевую роль в репликации HCV
(Рисунок 1). Эти агенты называются DAA [22]
И нацелены на некоторые из основных молекулярных компонентов
HCV, включая протеазу NS3 / 4A (первый и второй
Ингибиторы протеазы поколения), полимеразы NS5B
(Нуклеозидные и ненуклеозидные аналоги) и NS5A
белка. Весной 2011 года, США продовольствия и наркотиков
Администрация (FDA) одобрила первое поколение
Ингибиторов протеазы NS3 / 4A (боцепревир и
Telaprevir) в качестве лечения хронической инфекции HCV.
Ингибиторы протеазы NS3 / 4A (ИП: телэпревир, боцепревир,
Симепревир, паритапревир, воксилапревир, асунапревир,
Grazoprevir, glecaprevir) блокируют каталитический сайт
Протеазы, приводящей к разрушению полипротеина
Расщепления и обработки. Ингибиторы полимеразы NS5B
Включают нуклеозидные аналоги (софосбувир), которые
Выступать в качестве терминаторов цепи внутри каталитической полимеразы
Сайт и ненуклеозидные ингибиторы (дасабувир,
Беклабавир) связываются с различными аллостерическими сайтами, вызывающими
Конформационные изменения, которые делают полимеразу
неэффективны. Наконец, ингибиторы NS5A (даклатасвир,
Ледипасвир, омбитасвир, велпасвавир, эльбасвир, пибентасвир)
Было показано, что они являются мощными противовирусными препаратами,
Хотя точный механизм, с помощью которого они взаимодействуют
С белком NS5A и ингибируют репликацию HCV
Остается неясным [22]. В таблице 1 суммированы
Основные результаты, полученные с помощью различных противовирусных терапевтических
Схемы [23-54]. В дополнение к новым
Генерация противовирусной терапии, биологическая терапия
Нацеленные на В-клетки (ритуксимаб)
Были использованы при HCV-индуцированном криоглобулинемическом васкулите

С 2014 года было проведено 8 исследований (4 отдельных протокола, 1
Серия случаев, 1 ретроспективный и 2 проспективных исследования)
Сообщили об использовании DAA в комбинации
С пегилированным IFN (PegIFN) + RBV у 50 пациентов
С EHM (все, кроме двух, имели CV, связанное с HCV)
(Таблица 2). DAAs в основном включали первое поколение
NS3 / 4A ингибиторы протеазы (boceprevir в 21 случае,
Телэпревир - 20). Что касается схем ИФА, не содержащих ИФА,
С 2015 года 11 исследований (6 единичных случаев
Отчеты, 1 серия случаев, 2 ретроспективных и 2 проспективных
Исследования) сообщили об использовании ДАА без
IFN у 120 пациентов с EHMs (у всех, кроме пяти, был HCVrelated
CV) (табл. 3): 59 пациентов получали
Схемы DAA, содержащие RBV (табл. 3a) и 61
С режимами DAA, не содержащими RBV (таблица 3b).
1.jpg
Истощение В-клеток ритуксимабом является наиболее
Перспективный биологический подход к криоглобулинемии
Занятых до настоящего времени. Принцип, лежащий в основе использования ритуксимаба при криоглобулинемии, заключается в том, что
Истощение лимфоцитов периферической нервной системы должно приводить к
Уменьшение количества клонов В-клеток, которые продуцируют криоглобулины.
Первые исследования были опубликованы в
2003 г., и с тех пор 14 исследований, включая почти
Сообщалось о 400 пациентах, включая 1 ретроспективу
Исследование, 7 проспективных исследований, 3 случая-контроль
Исследования, 1 фаза II исследования и 2 рандомизированных контролируемых
Исследования (РКИ) (Таблица 4)

рекомендации
Противовирусный терапевтический подход
Рекомендация 1. Противовирусное лечение
Рекомендуется для всех пациентов с ЭУЗ, за исключением
Лица с ограниченной продолжительностью жизни по причинам
Не связанный с HCV
В соответствии с рекомендациями к 2015 году
AASLD / IDSA [18,19], текущие доказательства
Явно поддерживает использование противовирусной терапии во всех
Инфицированных ВГС, в том числе с ЭУЗ.
Эти рекомендации включали пациентов с CV или почечной недостаточностью
Участие в подгруппе пациентов с самым высоким
Приоритетом для лечения, поскольку они имели наивысший риск осложнений, угрожающих жизни. Свидетельство о
Клиническая эффективность эрадикации HCV у пациентов
С EHMs является твердым, особенно с CV
[1,7,55] и больных с ассоциированной лимфомой В-клеток
[6,56], хотя он в значительной степени основан на нерандомизированных,
Обсервационные исследования. Как указано в руководящих принципах
Для общего инфицированного населения ВГС [19], он
Разумно исключить из этой общей рекомендации
Пациенты с ограниченной продолжительностью жизни
(То есть метастатического рака), в то время как, если короткая продолжительность жизни
Связано с ЭУЗ, этиологическое лечение
Наивысший приоритет.
Уровень доказательности: 2 для CV и В-клеточных лимфом; 3-5
Для остальных EHMs
Уровень соглашения: 9.1 / 10
Сила рекомендации: B

Рекомендация 2. Схемы, основанные на DAA, без IFN
(С RBV или без него) следует рассматривать как
Стандартный антивирусный терапевтический подход в HCVrelated
ЭУ
Имеющиеся данные ясно показали более высокую эффективность
И более низкий уровень побочных эффектов нового
Схемы, основанные на DAA, без IFN, по сравнению с
Старые схемы, содержащие ИФН [57]. Это разумно
Рассмотреть априорные схемы, основанные на DAA, без IFN, в качестве стандартного противовирусного лечения для
HCV инфицированных пациентов с EHMs. Электрический ток
Доказательства использования DAAs в EHM в значительной степени центрированы
При васкулите, с 50 пациентами, которых лечат
С режимами, содержащими IFN, и 120 с IFNfree
схемы лечения. Немного больше пациентов, получавших
ИФН-содержащие режимы имели полный клинический
Ответ (76% против 68%) и клиренс криоглобулина
(56% против 47%), при
SVR (68% против 92%) по сравнению с пациентами, получавшими лечение
С режимами без IFN (Таблица 1). Предупреждение о
Интерпретация этих данных оправдана
Большая степень неоднородности характеристик пациента,
Используемые схемы DAA и
Неконтролируемые проекты исследований. Ключевые факторы
Поддерживая использование схем без IFN у пациентов
С EHMs вероятно должен быть потенциальный риск
Развитие или обострение аутоиммунных заболеваний
Из-за использования IFN и значительно более низкой
побочные эффекты. В таблице 5 суммируется основная сторона
Эффекты, сообщаемые в пациентах с ЭУЗ в основных исследованиях
Используя DAAs. Существовала значительная разница в
Частота побочных эффектов между пациентами, которых лечили
С режимами, содержащими IFN, и обработанными
С режимами без IFN: частота всех сторон
Эффекты помимо одной (бессонница / раздражительность) были
Выше у пациентов, получавших схемы, содержащие
IFN (для некоторых побочных эффектов частота была в 2-4 раза выше по сравнению с режимами без IFN).
Темпы прекращения лечения были выше в
Пациенты, получавшие схемы, связанные с IFN
(27%, главным образом из-за отсутствия вирусного ответа, с
Один случай прекращения, связанный с депрессией)
По сравнению с 8% пациентов, получавших лечение без IFN
Режимы (из-за раздражения / галлюцинаций, ухудшения
Тревоги и смерти, не связанные с терапией)

Что касается добавления RBV в IFN-free
Было зарегистрировано 59 пациентов с
ЭГМ, обработанные DAA и RBV и обработанные 61
С режимами DAA, свободными от RBV. Немного больше пациентов
Обработанных схемами, содержащими RBV, были полными
Клинический ответ (74% против 64%), с аналогичными
Скорость клиренса криоглобулина (47% против 48%) и
Более низкая частота УВО (88% против 97%) по сравнению с
Пациентов, получавших схемы, не содержащие RBV (Таблица 1).
Еще раз, эти результаты должны быть интерпретированы с
Осторожность из-за большого разнообразия и неконтролируемого
Характера данных. Осторожность гарантируется
Управляя малокровием отнесенным к RBV. RBV не должен
Если исходный уровень гемоглобина составляет 10 г /
Дл [19], особенно в случае ЭУЗ, связанных с анемией
(Тяжелые аутоиммунные цитопении, тяжелые
гломерулонефрит)

Таблица 1. Клинические, иммунологические и вирусологические ответы у пациентов с ВГС с EHMs, обработанными DAA-основанным полком
2.jpg
Числа в скобках.
PegIFN, пегилированный интерферон альфа; Рибавирин; DAAs, агенты прямого действия; BCP, boceprevir; TLP, telaprevir; PTP, паритапревир; SIM, симепревир; ОМТ, омбитасвир; DCV,
daclatasvir; ЛДВ, ледипасвир; SOF, софосбувир; DSB, дасабувир; RTN, ритонавир; ASP, asunaprevir; GZR, гразопревир; EBR, эльбасвир; FDP, faldaprevir; DLB, делеобувир; CR,
Полный ответ; PR, частичный ответ; NR, отсутствие ответа; Й, не детализированный; С4, дополнение 4; РФ, ревматоидный фактор; SVR, устойчивый вирусологический ответ.


Существует небольшая конкретная информация о клиническом
Эффективность антивирусных методов лечения на васкулит
Аутоиммунные особенности (признаки сикки, артрит,

Таблица 2. Использование IFN-содержащих DAA терапевтических режимов у пациентов с CV, связанным с HCV.
3.jpg
Исследования, включающие 3 или более пациентов; Отчеты о случаях, включающие 1 или 2 пациента, суммированы в Таблице S7.
N, число; Неделя, неделя; Год, лет; W, женщина; ПН, полиневропатия; ВИЧ, вирус иммунодефицита человека; CV, криоглобулинемический васкулит; Cs, кортикостероиды; PEx, плазменный обмен; ММФ, микофенолят мофетил; RTX,
ритуксимаб; PegIFN, пегилированный интерферон альфа; Рибавирин; Крио, криоглобулины; DAA, прямой противовирусной; SOF, софосбувир; BCP, boceprevir; TLP, telaprevir; CR, полная реакция; PR, частичный ответ; NR, без ответа;
N.d., не детализированный; ГН, гломерулонефрит; Показатель активности BVAS, Birmingham Vasculitis; РФ, ревматоидный фактор; SVR, устойчивый вирусологический ответ; IPT, идиопатическая пурпура тромбоцитопеническая; CV, криоглобулинемический
васкулит; Cs, кортикостероиды; IVIG, внутривенный иммуноглобулин; Аза, азатиоприн.
* 3 вирусологический прорыв, 2 вывод из-за гематологических побочных эффектов.
** Постоянное RTX: 4 SVR, 3 без ответа; Текущая кортизация: 3 SVR, 3 без ответа

7220573.jpg
Кожная волчанка, вовлечение легких ...) и
Результаты противоречивы. Nissen et al. [58]
Сообщили, что использование IFNa у пациентов с HCV
Не-васкулитические признаки не имели никакого эффекта или были связаны
С ухудшением у 10/12 (83%) пациентов с
Артралгии, 5/5 (100%) пациентов с артритом, 6 /
6 (100%) пациентов с признаками сикки, 5/7 (71%)
Пациентов с утомляемостью и 3/4 (75%) пациентов
С миалгией. Isaacs et al. [59] сообщили о
Улучшение симптомов сикки и число
Болезненных суставов после лечения PegIFN
+ RBV у 118 пациентов с HCV, тогда как Fadda et al. [60]
Сообщили обострение артрита в 8/35 (23%)
Пациенты с артритом, связанным с ВГС, после получения
ИФН-терапия. Однако Цукерман и др. [61]
Сообщил полный ответ на IFN в 12/28
(44%) инфицированных HCV пациентов с артритом, хотя
Почти половина ассоциировалась с криоглобулинемией. В данный момент,
Нет данных, которые поддерживают конкретную рекомендацию
Для пациентов с не васкулитными
Аутоиммунные проявления и терапевтические решения
Которые в значительной степени отражают те из васкулитных функций
Могут быть рекомендованы.
Уровень доказательности: 2 для признаков васкулита, 5 для неваскулитовых
функции
Уровень соглашения: 9,39 / 10
Сила рекомендации: B

Рекомендация 3. В настоящее время на основе DAA, без IFN
Схемы следует использовать после
Рекомендации для лиц с моноинфекцией HCV
В существующих международных руководящих принципах
Хотя международные руководящие принципы не основаны на
Полной осведомленности об эффективности и безопасности
Эти схемы у пациентов с EHMs, кажется
Разумно следовать их рекомендациям до тех пор, пока
Имеется больше данных [18,19]. Это может быть особенно
Рекомендовано в отношении базовых
Заболевания печени (степень фиброза печени, наличие
Компенсированный или декомпенсированный цирроз) и сопутствующие
Клинические ситуации (вирусные коинфекции,
Получателей трансплантата). Терапия должна быть адаптирована
В соответствии с этими характеристиками в высокоспециализированной
Междисциплинарного сценария,
Различные сопутствующие заболевания, связанные с печенью, аутоиммунные,
Воспалительные, метаболические и неопластические заболевания
На индивидуальной основе.
Уровень доказательности: 5
Уровень соглашения: 9.14 / 10
Сила рекомендации: C

Рекомендация 4. При рассмотрении выбора
Между режимами DAA, которые достигают одинаковых показателей
SVR, медицинские работники и клиницисты должны
Учитывать потенциальные побочные эффекты, связанные с
Терапии у пациентов с ЭУЗ и не только
Соотношение цена / эффективность
В таблице 1 суммируются имеющиеся в настоящее время данные.
Существует три схемы лечения, по меньшей мере, по 25
Пациентов: PegIFN-RBV + BCP / TLP (n = 41), RBV + SOF
(N = 48) и DCV / LDV + SOF (n = 25). Частота полного клинического ответа составила 74%, 77% и 68%
Клиренс криоглобулина составлял 50%, 45% и 36% и
УВО составляли 63%, 85% и 96% соответственно. Данные
Не достаточно надежны, чтобы составить твердую рекомендацию
На выбор конкретного режима DAA для
Пациентам с ЭУЗ, и выбор должен быть сделан на
В каждом конкретном случае. Однако представляется очевидным, что
Влияние побочных эффектов, связанных с использованием IFN
(И связанная с этим более низкая частота завершения антивирусных
Терапия) делает схемы без IFN первым выбором
По схемам, содержащим ИФН, в то время как схемы, не содержащие RBV
Может использоваться в качестве первого выбора для пациентов
С EHMs с уровнями гемоглобина
10 г / дл. Сокращение продолжительности терапии по сравнению
С более старыми опциями - это сильная положительная точка с
По вопросам безопасности у пациентов с ЭУЗ. В
Кроме того, решение о том, какой режим DAA
Использование может включать рассмотрение взаимодействий лекарственных средств
Между DAAs и сопутствующими препаратами [19].
Уровень доказательности: 3 для CV, 5 для других EHM
Уровень соглашения: 9,29 / 10
Сила рекомендации: C

Рекомендация 5. Если нехватка ресурсов ограничивает
Способность немедленно обращаться со всеми пациентами с ЭУЗ
DAA в соответствии с рекомендациями, то наиболее
Лечить пациентов с более тяжелым ЭГМ
В первую очередь
Ввиду международного охвата этих руководящих принципов,
Их всемирное применение должно быть обеспечено
С учетом различий в
Ресурсов между странами. Где недостаток
Ресурсы ограничивают способность лечить всех пациентов с ЭУЗ
Сразу же, как рекомендовано, уместно
Лечить пациентов с наибольшим риском осложнений заболевания
первый. Уже существующие международные рекомендации
Для лечения HCV [18,19] утверждают, что новый
Лечение должно быть
Более тяжелых пациентов, инфицированных ВГС, в которых определение
Следует включать пациентов с ВГС с ЭУЗ.
Однако следует учитывать, что наилучшие результаты в
Сроки непрерывного и полного клинического ответа
Часто получают, когда вирусная эрадикация
Достигнуто рано. Тем не менее, точная оценка
Вовлечение органов и их потенциал
Опасный для жизни ущерб согласно классификации
, Предложенное во вставке 1, имеет важное значение для оценки приоритетности / срочности
Противовирусного лечения (и даже его
Длина) и необходимость более интенсивного лечения
Путем добавления невирусных методов лечения. Нет исследований
Которые сравнивают результаты текущего противовирусного
Которые оцениваются по степени тяжести ЭУЗ.
Уровень доказательности: 5
Уровень соглашения: 9.1 / 10
Сила рекомендации: C

Заявление 6. В случае ограниченных ресурсов
Приоритет для немедленного начала противовирусных
Терапии в следующем подмножестве пациентов с ЭУЗ были
(От наивысшего до наименьшего)
У пациентов с HCV-родственным васкулитом (то есть криоглобулизоновой лимфомой) у 205 пациентов с HCV
Полный ответ лимфомы у 115 (56%)
Пациентов, частичный ответ у 48 (23%) и отсутствие
Ответ у 42 (21%) пациентов [63]. Кроме того,
Недавнее исследование обнаружило благоприятную связь между
Выживания и противовирусной терапии (PegIFN + RBV, включая
6 случаев с ассоциированным ингибитором протеазы) в
116 инфицированных ВГС пациентов с В-клеточной лимфомой,
И особенно у пациентов с маргинальной лимфомой зоны,
Поддерживая идею о том, что противовирусная терапия
Улучшает результаты HCV-ассоциированной лимфомы
[64]. Однако использование схем, основанных на DAA
Требует расследования, поскольку только
Случаев [24,30,35,36], и
Развитие высоко агрессивной лимфомы клеток мантии
У двух пациентов с HCV-инфекцией один месяц
После начала антивирусной терапии софосбувиром
Было недавно сообщено [65]. Неразрешенный вопрос
Роль ДАА терапии у пациентов с
Агрессивных лимфом (DLBCL) и у пациентов в
Ремиссия после цитотоксической химиотерапии [56]. В
Отсутствие твердых данных, лечение низкосортных
Лимфомы только с противовирусной терапией могут быть
Рекомендуется при более агрессивных лимфомах
Потребовалось бы добавление химиотерапии / ритуксимаба
[63]. ИФН-свободные антивирусные схемы
Могут быть менее эффективными, чем схемы, содержащие IFN
У некоторых пациентов с В-клеточной лимфомой, возможно
Из-за отсутствия дополнительного антипролиферативного
Активность IFN, тогда как ассоциация ритуксимаба
С режимами DAA могут быть более эффективными, чем
Изолированных противовирусной терапии.
Очередность: 2,84 / 3
Уровень доказательности: 3
Сила рекомендации: C
мо.jpg
с нг.jpg
Пациенты со связанными ревматическими / аутоиммунными
Системные заболевания (например, синдром Шегрена, ревматоидный
Артрит, системная красная волчанка).
Чаще всего ревматический / аутоиммунный
Системные заболевания, связанные с хроническим HCV
Синдром Шегрена (почти половина
Случаев), ревматоидный артрит и системная красная волчанка
(СКВ) [66]. Очень мало исследований
Терапевтические преимущества противовирусной терапии
На связанные с HCV аутоиммунные системные заболевания.
Doffoel-Hantz et al. [67] сообщили о более
Отклик симптомов сикки у ассоциированных с HCV
Синдром Шегрена, получавших комбинированное лечение
IFNa + RBV по сравнению с пациентами, получавшими только
IFNa, хотя более 50% пациентов
Серьезные побочные эффекты. Chen et al. [68] сообщили о HCV
Реактивация, вызванная иммунодепрессантами
В 10/26 (38%) пациентов с СКВ, без
Увеличение активности волчанки после лечения
IFNa + RBV. В исследовании случай-контроль у пациентов с СКВ,
У инфицированных HCV пациентов наблюдалась более высокая распространенность
Криоглобулина без CV, и SLE сам по себе или обработанный
При этом стероиды не ухудшали инфекцию HCV [69].
Следует отметить, что использование IFN также связано с
Развитие некоторых аутоиммунных системных заболеваний, включая волчанку, синдром Шегрена,
Ревматоидный артрит, миозит и саркоидоз
[70-73], поэтому представляется разумным установить приоритетность
Использование схем без IFN. В настоящее время нет
Надежные данные, которые поддерживают конкретную рекомендацию
Для пациентов с ВГС-ассоциированным аутоиммунным системным
Болезней и терапевтических решений,
Зеркало для CV может быть рекомендовано.
Очередность: 2,3 / 3
Уровень доказательности: 3
Сила рекомендации: C

Пациенты с сопутствующим органом-аутоиммунным
(То есть тиреоидит). Пациенты с
Хроническая инфекция HCV имеет высокую частоту
Некоторые органоспецифические аутоиммунные заболевания, главным образом
Аутоиммунный тиреоидит, но также и некриоглобулинемический
Гломерулонефрит, идиопатический легочный
Фиброз и кожные заболевания, такие как плоский лишай
И порфирия cutanea tarda. Данных мало
На ответ этих заболеваний на противовирусные терапии.
Тиреоидит главным образом был связан с использованием
IFN, главным образом у пациентов с анти-тиреоглобулином /
Тиреопероксидазы. Для аутоиммунных, связанных с HCV
Кожные заболевания, несколько исследований
Сообщили о слабой реакции порфирии cutanea
Tarda к IFNa [74,75], тогда как Esmail et al. [76]
Сообщили об успешном использовании RBV с низкой дозой
HCV инфицированных пациентов с плоского лишая или пемфигоид.
Данных об использовании DAA нет.
В других связанных с HCV органе аутоиммунных
Или метаболические заболевания.
Очередность: 1.8 / 3
Уровень доказательности: 4
Сила рекомендации: C

Пациенты с неспецифическими общими особенностями (т. Е.
Усталость, хроническая боль, фибромиалгия). Большой процент
Пациентов с хронической HCV-инфекцией
С общими симптомами, такими как фибромиалгия, хроническая боль или хроническая усталость, которые имеют значительное
Влияние на качество жизни, связанное со здоровьем
(HRQOL) пациентов с ВГС. У пациентов, получавших
Более старых терапевтических схем, эти симптомы были
Тесно связанных с администрацией IFN. Однако,
Многие исследования показали более высокую частоту
Этих симптомов у нелеченных пациентов и
Предположил, что снижение HRQOL может быть связано с
Нейрокогнитивные изменения, непосредственно связанные с
Инфекция ВГС независимо от стадии фиброза печени
Или генотип ВГС. Эти проявления обычно
Происходят в отсутствие структурного повреждения головного мозга.
Однако, некоторые исследования нейровизуализации сообщают
Метаболические изменения мозга [77]. Усовершенствования в нейропсихологических
Оценки у пациентов, которые
Достигнут спонтанный или вызванный лечением вирусный
Клиренс свидетельствуют о прямом или косвенном патогенном
Роль самого ВГС в нейропсихиатрической и нейрокогнитивной
Расстройств [78]. Систематический обзор
Spiegel et al. [79] HRQOL после противовирусной терапии
Обнаружили, что физическая функция только улучшилась
Пациентов, достигших УВО. Однако некоторые исследования
Нашли улучшения независимо от SVR,
Предполагая, что только вирусный клиренс может достичь
Значительные физиологические изменения [59,80-82]. в
Новая эра DAA, одно исследование у пациентов с HCV-CV
[33] оценил влияние методов DAA на
КЖ. Улучшен показатель физического статуса SF-36
Значительно, со средним изменением от базовой линии
+ 10% на 24-й неделе и + 14% на 36-й неделе,
Показатель умственного статуса также улучшился, со средним
По сравнению с исходным значением + 4% на 24 неделе и + 7%
На неделе 36. Younossi et al. [83] недавно проанализировал
Пациенты сообщали о результатах (PRO, то есть SF-36,
CLDQ-HCV, FACIT-F и WPAI: SHP) из
Многоцентровое многофазное клиническое испытание фазы III
Софосбувир с и без IFN или RBV. Инструменты PRO
Были назначены пациентам в начале исследования,
Во время и до 24 недель после лечения.
Использование режимов без IFN и RBV для HCV показало
Лучший опыт пациентов и производительность труда
Во время лечения.

Оценка до лечения
Рекомендация 1. До начала лечения
Следующие оценки должны быть сделаны
а. Полная клиническая история и обследование
б. Лабораторные тесты
с. Измерение активности болезни EHM (когда
доступный)
Пациенты должны оцениваться до начала лечения.
Терапия в соответствии с общими рекомендациями
Включен в настоящее руководство для определения тяжести заболевания печени [19]. Также конкретная оценка
Завершена, чтобы получить точный диагноз
EHM и классифицировать степень тяжести EHM (Box 2) в
Чтобы дать дальнейшую оценку ответа
К терапии клинических и лабораторных исследований, связанных с EHM
функции. В некоторых случаях и по разным причинам
(В основном стоимость тестов и их
Доступности в центральной лаборатории), он
Возможно, не удастся осуществить все эти
оценки.

Рекомендация В2. Генотипирование ВГС может быть
У всех пациентов, в то время как генотипирование IL-28B
Не является обязательным предварительным условием и может потребоваться
В каждом конкретном случае
Текущие данные о влиянии генотипов HCV
В терапевтическом ответе на DAA-основе
Схемы в ЭУЗ слишком ограничены, чтобы делать твердые рекомендации
И кажется разумным следовать
Рекомендации общих руководящих принципов
Эту тему. В идеале, генотипы ВГС могут
Выбор и продолжительность режима DAA согласно
К общим рекомендациям ВГС (до прибытия
Пан-генотипических ДАА). Генотипирование вируса гепатита C может
У всех пациентов, но он будет увеличиваться
Логистическое бремя в случае массовых, национальных
Кампании и уравнения затрат / выгод должны быть
Для каждой страны. Имеющиеся данные о Реальная роль тестирования IL28B недостаточно сильна, чтобы
Рекомендовать его во всех случаях.
Данные о влиянии генотипов ВГС
И генотипов IL28B в клиническом проявлении
И результаты EHMs очень ограничены. С уважением
К воздействию генотипов HCV в EHMs, к нашим
Знание только одного исследования у пациентов с CV найдено
Что у пациентов с ВГС с генотипом 1 было выше
Средний возраст при диагностике криоглобулинемии и
Более высокая распространенность криоглобулинемических признаков,
Особенно васкулитическими особенностями [84]. Что касается
Генотипов IL28B, некоторые исследования
Полезную роль в качестве прогностического маркера противовирусного
Ответ у пациентов с CV, получавших PegIFN-RBV
[85], но с DAA это не сказалось. Sansonno
и другие. [86] обнаружили, что ассоциированный с генотипом IL28B C / C
С более высоким риском криоглобулинемической нефропатии
И В-клеточные злокачественные новообразования у HCV-положительных пациентов
С CV. Нет явных свидетельств для рассмотрения IL28B
Тестирование сегодня в рамках EHM HCV.
Уровень доказательности: 5
Уровень соглашения: 9,33 / 10
Сила рекомендации: C

Неантивирусный терапевтический подход
Рекомендация 1. Не противовирусное терапевтическое средство
Подходы должны оцениваться в соответствии с типом
ЭГМ и тяжесть клинического проявления
Неантивирусные терапевтические подходы
Используемые в пациентах EHMs включают глюкокортикостероиды,
Иммунодепрессанты, обмен плазмы и
Биологическая терапия. Эти противовирусные
Подходы, в основном используемые в резюме, были получены главным образом
От стратегий, используемых в других системных
Vasculitides до того, как стало
Случаев, вызванных HCV-инфекцией. Неинвазивная терапия
Подходы рекомендованы для умеренных
И, особенно, при серьезных пристрастиях к органам
(Вставка 1). Пациенты с умеренной и тяжелой
Васкулитные проявления могут рассматриваться
Кратковременные режимы глюкокортикоидов для контроля
Воспаление быстро. Они могут быть полезны для контроля
Тяжелой болезни быстро и может помочь изменить
Курс болезни, если он применяется разумно в
Краткосрочного периода или в качестве моста к противовирусным агентам
[62]. Схемы метилпреднизолона (0,5-
1,0 г / сут) в течение трех дней с последующим преднизоном
(Не более 1 мг / кг / день) может быть уместным в
Установка изъязвления кожи, сенсомоторная невропатия,
Гломерулонефрит и другие тяжелые васкулиты
проявления. В нынешнюю эру DAA
Роль иммунодепрессантов (часто используемых в
Поддерживающая терапия) могут быть маргинальными.
Специфическая роль обмена плазмы и ритуксимаба
Обсуждаются в последующих рекомендациях.
Иммуносупрессия требует тщательного мониторинга
Подсчеты крови и другие параметры; Лечение пациентов
С глюкокортикоидами и циклофосфамидом следует
Также получают профилактику пневмоцистной пневмонии
И эпиднадзор за другими оппортунистическими инфекциями. Для агрессивных В-клеточных лимфом (DLBCL)
Терапия остается основанной на иммунохимиотерапии
С режимами, содержащими антрациклин в комбинации
С ритуксимабом, как у HCV-отрицательных пациентов

Рекомендация 2. Можно добавить плазменный обмен
К другим методам лечения, особенно у пациентов с тяжелой /
Опасный для жизни криоглобулинемический васкулит
Плазменные обмены удаляют циркулирующие криоглобулины
Из обращения, тем самым прервав
Опосредованный иммунным комплексом патогенез CV.
Такое вмешательство полезно у пациентов с
Опасные для жизни [87] и
С синдромом гипервязкости. Однако,
Методы афереза ​​не меняют основного
И может привести к феномену отскока
В которых производство криоглобулина
Увеличивается после прекращения афереза ​​[88].
Поэтому он всегда должен использоваться как дополнительный
Терапии в сочетании с другими стратегиями
(Противовирусная терапия, препараты, разрушающие B-клетки).
Уровень доказательности основан на клинических наблюдениях
Опыт в CV [89-91].
Уровень доказательности: 3
Уровень соглашения: 9,42 / 10
Сила рекомендации: C

Рекомендация 3. Агенты, разрушающие B-клетки, могут
В настоящее время считается лучшей биологической целью
Вариант для пациентов с EHM, всегда с
Разумная индивидуализированная оценка выгод
И риски
Наиболее перспективное неинвазивное терапевтическое
Подход к HCV-связанной криоглобулинемии
Ритуксимаб (табл. 4), хотя он не лицензирован
EHM и CV и должны использоваться вне метки.
Уровень доказательности является самым высоким из всех текущих терапевтических
Варианты для EHM, как в количестве
(Более 400 пациентов, в том числе
Отчеты о единичных случаях) и качества данных (
Только РКИ, проведенные у пациентов с ЭХМ
С ритуксимабом). Проспективные исследования выявлены лучше
Результаты для комбинации ритуксимаба и старого
Стандартной антивирусной терапии по сравнению с противовирусными
Терапии [45, 46]. Petrarca et al. [41] найдено
Отличная толерантность у пациентов с циррозом, даже
С улучшением маркеров цирроза печени. С
В отношении РКИ, Sneller et al. [47] провели РКИ
Сравнение ритуксимаба (375 мг / м 2)
/ Неделя в течение 4 последовательных
Недель) с плацебо у 24 пациентов с рефрактерной
К антивирусной терапии; Через 6 месяцев, 10
Пациентов в группе ритуксимаба и 1 в контроле
(83% против 8%), в результате чего
Отвечал критерию остановки процесса. Де Вита
и другие. [48] ​​сообщил результаты крупного контролируемого
Включая 59 рефрактерных пациентов с тяжелой
Связанное с ВГС CV (кожные язвы, активный гломерулонефрит или рефрактерная периферическая невропатия)
Рандомизировали на ритуксимаб (две инфузии 1 г
Раз в две недели) или обычных иммунодепрессантов
(Глюкокортикоиды, азатиоприн / циклофосфамид,
Или плазмафереза). Основная конечная точка
Была доля пациентов, которые продолжали принимать
Начальная терапия; Проценты составили 71%
Против 3% в 6 месяцев и 61% против 3% в 2 года, соответственно.
В двух испытаниях не было обнаружено никаких значительных побочных эффектов
Ритуксимаба, включая повышенную вирусоподобность вируса HCV или
Печеночных трансаминаз. Одна нота
Осторожность в отношении использования ритуксимаба
Потенциал для формирования иммунных комплексов
Между ритуксимабом (химерным моноклональным антителом)
И криоглобулинемический IgM с ревматоидным
Факторная активность, которая могла бы усугубить васкулит
[92].
Уровень доказательности: 2
Уровень соглашения: 9,19 / 10
Сила рекомендации: B

Заявление 4. Использование противовирусной терапии в
Сочетание с иммунодепрессантами / биологическими
Агенты должны быть обычно
Последовательно (во-первых, используйте иммунодепрессанты / биологические
Агенты и, как только главный конечный орган
Эффекты контролировались, применяли противовирусную терапию)
(Опцион проголосовали 36,4%)
Одновременно (вариант, за который проголосовали 36,4%)
В каждом конкретном случае (вариант, за который проголосовали 27,3%)
Не было достигнуто четкого консенсуса относительно того, как
Различные противовирусные и неантивирусные варианты
И, учитывая отсутствие научных данных, кажется
Разумно выполнить комбинацию на case-case
Основе, которая взвешивает некоторые
Аспекты (вставка 3).
Рекомендация 5. Эффективность терапии в EHM
Пациенты должны оцениваться не только по
Вирусологического ответа, но и в соответствии с
Влияние других клинических и иммунологических
Достигнутые ответы
Нет международно согласованных показателей, которые измеряют
Терапевтическая эффективность в ЭУЗ. До сих пор,
В опубликованных исследованиях в основном оценивалась реакция
Три направления: клиническое, иммунологическое и вирусологическое
(Таблица S5). Еще раз приводятся имеющиеся свидетельства
В основном из CV исследований. Существует длинный список дел
В котором ответ в трех областях противоречив,
Оценку воздействия на
Пациенты с EHMs намного более сложная проблема
Чем у пациентов, не получавших ВГС.
В эпоху ИФН плохой вирусологический ответ был
Часто принимались, когда имелось приемлемое клиническое
Ответ EHM. В эпоху DAA эта проблема
Исчезнет, ​​но могут быть и противоположные
Проблема: настойчивость, развитие или ухудшение
ЭЭМ, несмотря на разминирование циркулирующих
вирусная нагрузка. Требование в отношении более длительных периодов наблюдения для поиска поздних клинических ответов может быть
Рекомендуется для некоторых конкретных органов (почечных или
Неврологическое вовлечение).
Уровень доказательности: 3
Уровень соглашения: 9,52 / 10
Сила рекомендации: C

Выводы
Искоренение вируса, несомненно, является основной целью
В терапевтическом подходе к
Внепеченочные особенности [62]. Однако сценарий
Подверглась разрушительному изменению с появлением
Из DAA, которые появились как игра-перемены в терапии HCV; Поэтому можно ожидать
Что терапевтический подход к пациентам с HCV
С EHMs также изменится резко.
Воздействие ЭГМ на пациентов с ВГС с точки зрения
Прогноза, качества жизни и экономических издержек
Неоспорим [93]. Недавно мы создали ISG-EHCV,
Междисциплинарной международной сетью,
Целью обеспечения однородной диагностики и
Терапевтический подход к пациентам, инфицированным ВГС
С ЭГМ [94]. Одна из первых целей
Группой была разработка первого
Международные рекомендации по терапевтическому лечению
Из этих пациентов, поскольку мы считаем, что консенсус
Совершенно необходим в новую эру DAAs,
Учитывая их потенциал для лечения вируса. К сожалению,
Текущий клинический опыт
Использование новых ДАА при внепеченочных заболеваниях ограничено
(170 случаев за последние 2 года
Неконтролируемые исследования, главным образом у пациентов с CV
И некоторые изолированные случаи В-клеточной лимфомы, в то время как
Отсутствуют данные об их использовании в других ЭУЗ).
IFN в настоящее время играет центральную роль
Благодаря проявленной эффективности
И безопасности утвержденных ДАА, а ИФН, возможно,
Исчезнуть из-за многих противовирусных агентов в рамках
С эффективностью, достигающей почти 100%
В некоторых случаях [95]. Консенсуса достигнуто не было
О роли глюкокортикоидов и иммунодепрессантов
Агенты, которые были
Неантивирусный подход к ЭУЗ (аналогичный ИФН
В отношении противовирусной терапии). Это отсутствие консенсуса
Вероятно, в основном связано с ожидаемым
Постепенное замещение этих агентов
DAA-схемы для умеренных / умеренных EHMs,
И ритуксимабом (в сочетании с плазменным обменом
В некоторых случаях) при тяжелых / угрожающих жизни осложнениях
[96], что отражает перспективу без глюкокортикоидов
У пациентов с ВГС с ЭУЗ.

Поскольку РКИ у пациентов с ЭУЗ будет крайне
Трудно осуществить, можно предположить, что
Уровень доказательств в этой области останется ограниченным,
И поэтому одна из задач, которые в настоящее время выполняет группа
Это всемирная коллекция и
Анализ реальных терапевтических данных об использовании
Новые DAAs в HCV заражали пациентов с EHMs,
Включая привлечение поддержки со стороны международного
Научные общества по основным специальностям
В лечении этих пациентов (ревматология, внутренние
Медицина, гепатология и гематология). Несмотря на
Имеющихся научных данных, мы убеждены
Что составление этого первого консенсуса по
ЭУЗ будут иметь значительные преимущества для
Пациенты с ВГС, имеющие такие сложные и
Потенциально опасные для жизни проявления, особенно
Если потенциальный лимит доступа к DAAs
К экономическим вопросам, которые могут
Доступ к этим препаратам, принимается во внимание [97].
Текущий документ предназначен для краткости
Срок годности и быстро пересматриваться с
Членов добавляется в ближайшем будущем: в
Факт, во время дискуссий о текущем документе,
Возникло значительное количество вопросов
На которые должны ответить будущие версии
(Таблица S6). Кроме того, использование новых DAA
Для EHMs началось только два года назад, и что нынешние
Клинический опыт основан только на 170 случаях
Включены в неконтролируемые исследования с доказательствами
Будучи доступным в основном для васкулита, связанного с HCV,
В то время как нет убедительных доказательств их использования в других
ЭУ. Две основные причины, которые могут
Пересмотра может быть появление доказательной базы
На контролируемых испытаниях (трудно предсказать, когда он
Может появиться) и значительное увеличение
Количество обработанных случаев. Учитывая, что
Почти 200 случаев были опубликованы за 2 года Можно было бы подумать, что мы могли бы
В течение следующего
Два года, что делает разумным переоценку
Научных доказательств того времени. Хотя
Надеется на окончательное излечение от ЭГМ инфекции HCV
Кажется, ближе, чем когда-либо, сложность
Эти пациенты, у которых разные этиопатогенные
Сценарии сосуществуют, сигнализирует более сложное терапевтическое
Сценарий, который теперь отображается для стандарта
Населения, инфицированного HCV.

Финансовая поддержка
При поддержке грантов Фонда де Исследований Санитариас
(MRC, INT15 / 00085), программы CERCA /
Женералитат Каталонии и «Ают на рекарта»
Josep Font "(PBZ, Hospital Clinic-Barcelona 2012).
Конфликт интересов
Д-р ZIGNEGO сообщает о личных сборах из Бристоля
Myer Squibb, личные сборы от Gilead, личные
Сборы от Abbvie, личные сборы от MSD, за пределами
Представленную работу.
Dr. YOUNOSSI сообщает о личных сборах из Бристоля
Myer Squibb, личные сборы от Gilead, личные
Сборы от GSK, личные сборы от Abbvie, личные
Сборов от Intercept, за пределами представленной работы.
Dr. MANGIA сообщает о личных сборах из Бристоля
Myer Squibb, личные сборы от Gilead, личные
Сборы от MSD, личные сборы от Achillion, личные
Сборы от Janssen, личные сборы от Roche,
Вне представленной работы.
Доктор SAADOUN сообщает личные сборы от Abbvie,
Личные сборы от Bristol Myer Squibb, личные
Сборы от Gilead, личные сборы от Glaxo Smith
Kline, личные сборы от Medimmune, личные сборы
От Servier, личные сборы от AstraZeneca, личные
Сборы от Roche, вне представленных работ.
Доктор CACOUB сообщает личные сборы от Abbvie,
Грантов и личных сборов от Bristol Myer Squibb,
Гранты и личные сборы из Галаада, гранты от
Merck Sharp Dohme, личные сборы от Janssen,
Вне представленной работы.
Других конфликтов интересов, связанных с
Эта рукопись для других авторов.
Пожалуйста, ознакомьтесь с сопроводительным сообщением ICMJE
Формы для получения дополнительной информации.

Вклад авторов
Концепция и дизайн исследования: MRC.
Приобретение данных: MRC, SR, PBZ.
Анализ и интерпретация данных: все авторы.
Составление рукописи: MRC.
Критический пересмотр рукописи для важных
Интеллектуальный контент: Все авторы.
Подтверждения
Авторы хотели бы поблагодарить Дэвида Бусса за его редакционную
помощь.



http://www.journal-of-hepatology.eu/art ... 0105-8/pdf
Новейшие Рекмоендации EASL и AASLD по лечению Гепатита С на русском языке по этой ссылке rekomendacii-easl-evropeyskoy-associaci ... cheni-f56/

Ответить
  • Похожие темы
    Ответы
    Просмотры
    Последнее сообщение

Вернуться в «Новости»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: Google [Bot] и 1 гость