Рибавирин вновь в эпоху прямого действия противовирусной терапии для вируса гепатита C инфекции

Новсти рынка медицины, препаратов итд
Ответить
Parker
Администратор
Сообщения: 385
Зарегистрирован: 17 фев 2017, 05:36
Контактная информация:

Сообщение Parker » 26 май 2017, 05:07

За последние два десятилетия, рибавирин является неотъемлемой составляющей лечения вируса гепатита С (ВГС) инфекции, где было показано, чтобы улучшить эффективность (пегилированного интерферона). Тем не менее, из-за обработки ограничивающих побочных эффектов и его аддитивной токсичности с интерфероном, поиск и рибавирином интерферон свободных режимов была в стадии реализации. Недавние согласования всех-оральных противовирусных препаратов прямого действия (DaaS) реконструировали HCV терапевтический ландшафт, и первоначально предполагалось, что роль рибавирина с схемы DAA будут устранены. Напротив, то, что мы стали свидетелями того, что рибавирин сохраняет важную роль в оптимальном лечении некоторых подгрупп пациентов, особенно те, которые исторически были рассмотрены наиболее трудно вылечить. К счастью, было также признано, что профиль безопасности рибавирина повышается при совместном введении со всеми оральными комбинациями DAA в отсутствии интерферона. Несмотря на противовирусном механизм действия рибавирина будучи плохо понимаемым, мы теперь имеем целый ряд нового взгляда на потенциальную роль рибавирина во все-пероральном лечении DAA HCV и более глубокого понимании в противовирусной механизм, с помощью которого он продолжает обеспечивать клинические преимущества для определен группы пациентов.
Ключевые моменты

Рибавирин является неотъемлемой составной частью лечения вируса гепатита С (ВГС) инфекции в течение последних двух десятилетий.
В интерфероне свободной эре лечения гепатита С, рибавирин сохраняет важную роль в оптимальном лечении некоторых трудных для лечения подгрупп пациентов.
Профиль безопасности рибавирина повышается при совместном введении со всеми-оральной прямым действием, противовирусным (DAA) комбинациями в отсутствии интерферона.
В последнее время, новые идеи были одержаны в противовирусной механизм, с помощью которого рибавирином задержки или предотвращает появление сопротивления ассоциированных замен (РАГС).
1 Введение: Роль рибавирина в эпохе интерферона

Аналог гуанозина рибавирин является важным компонентом схем интерферона на основе для вируса гепатита С (HCV) инфекцией с 1990 г. , когда было показано , что при добавлении его к обычным интерфероном значительно увеличилась эффективность лечения за счет уменьшения риска после лечения вирусного рецидива . [ 1 ] Кроме того , комбинация рибавирина и пегилированного интерферона (пегинтерферон) было показано, что превосходит только пегинтерфероном (таблица 1 ), [ 2 ] из - за более высоких ответов на обращение и, что более важно, более низкие показатели рецидивов после терапии ,

Введение боцепревиром ингибиторов протеазы ВГС первого поколения и телапревира к Peginterferon режимам / рибавирином увеличила устойчивый вирусологический ответ (УВО) цены еще больше. [ 3-7 ] С помощью этих новых сильнодействующих агентов, была надежда , что рибавирин не будет больше быть необходимым ; Однако, устраняя рибавирин из режима в целом значительно снижены ставки реагирования и повышенные показатели прорыва с вирусом сопротивления-ассоциированными заменами (Раса). Рибавирин уменьшение дозировки было показано , чтобы быть безопасными и не отрицательно сказаться на УВО , если дозировка была снижена более чем на 50% от рекомендуемой дозы рибавирина. [ 8 ]

Несмотря на повышение эффективности терапии интерферона на основе, рибавирин связан с рядом лечения ограничивающего побочных эффектов (ЭОС), в частности , гемолитическая анемия. [ 9-11 ] Другие ОПЗЫ рибавирина связанных включают зуд, сыпь, бессонницу, мягкий абдоминальный дискомфорт , и симптомы верхних дыхательных путей. [ 9-11 ] Кроме того, комбинации с интерфероном или пегинтерфероном приводит к более высоким темпам некоторых ПЯ, по сравнению с каждого препарата в отдельности (фиг. 1 A, B). [ 1, 2 ] Наконец, поскольку от тератогенного эффекта у животных, [ 12 ] рибавирин противопоказан во время беременности, гарантирование в категории X обозначение, и контрацепция требуется во всех женщин детородного потенциал, в том числе с партнерами - мужчинами , принимающих лекарства. [ 13, 14 ]

Заболеваемость ПЯ , представляющих интерес с рибавирином-содержащие и рибавирина свободных режимов (% больных). (А) Интерферон с или без рибавирина в течение 24 нед у пациентов со всеми GTs HCV. [ 23 ] (В) пегилированном интерферон с или без рибавирина в течение 48 нед у пациентов со всеми GTs HCV. [ 2 ] (С) Ledipasvir / софосбувир с или без рибавирина в течение 12 недель в нелеченных или опыт лечения пациентов с GT1 HCV (объединенные данные из двух исследований фазы 3). [ 15, 16 ] (D) Ombitasvir / paritaprevir / ритонавир плюс дасабувир с или без рибавирин в течение 12 нед в нелеченных или опыт лечения пациентов с HCV GT1 (объединенные данные из восьми фазы 2 или 3 исследования) [ 79 ] * данные только сообщили из одного из двух исследований , объединенных в этом анализе. А.Е., неблагоприятные события; GT, генотип; HCV, вирус гепатита С.
Рибавирин не метаболизируются с помощью механизма Р450-опосредованного цитохрома и, следовательно, имеет низкий потенциал лекарственных взаимодействий. [ 13 ] Однако, Есть проблемы с небольшим числом агентов с аддитивной токсичностью, например, нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы зидовудин и диданозин, а также иммунодепрессанта азатиоприна наркотиков. Никакие вопросы не были выявлены с рибавирином и Одобренный прямым действием , противовирусный (DAA) терапией для HCV.
2 Роль рибавирина в Интерферон-Free Era

В интерфероном свободной эры лечения гепатита С , большинство клинических испытаний были разработаны , чтобы систематически оценивать схемы DAA с или без рибавирина. Роль рибавирина была ожидать , чтобы уменьшить или даже устранить в течение долгого времени, но данные основное исследование показывает , что для некоторых режимов, остается важным компонентом для оптимального лечения некоторых пациентов. Решение о том , чтобы включить рибавирин в качестве компонента терапии, и как лучше управлять его использованием, в значительной степени зависит от генотипа (GT), GT подтипа, стадии фиброза, а сам режим лечения (таблица 1 ).

2.1 Оптимизация терапии за счет максимального УВО у пациентов GT1 инфицированных HCV

Клинические данные испытаний для интерферона бесплатно DAA комбинации показали, что добавление результатов рибавирина в более высоком уровне УВЫ в некоторых пациентах GT1-инфицированный. Тем не менее, следует признать, что, даже без рибавирина, весьма мощные комбинации DAA, которые нацелены на различные компоненты жизненного цикла вируса гепатита C имеют высокий барьер к сопротивлению и достичь почти универсальные ставок на обращении с незаметным HCV рибонуклеиновой кислоты (РНК). Поэтому, в большинстве случаев, добавление рибавирина максимизирует УВО путем снижения после лечения вирусного рецидива, предположительно, через действие в гепатоцитах.

Софосбувир, ингибитор NS5B , аналог нуклеотида, был оценен в комбинации с ингибитором NS5A ledipasvir с и без рибавирина у больных с инфекцией GT1 в фазе 3 испытаний, ION-1, ИОН-2 и ION-3. [ 15-17 ] Среди пациентов , леченных набранных в ION-1 (N = 865) и ион-3 (N = 647), УВО во всех группах лечения были высокими и добавление рибавирина - видимому , не придают дополнительное преимущество над наблюдаемым с ledipasvir / софосбувир . [ 15, 17 ] Однако, среди опыт лечения больных , набранных в ION-2 (N = 440), добавление рибавирина было показано , что увеличение скорости УВО по сравнению с ledipasvir / софосбувир в некоторых подмножествах пациентов. [ 16 ] Например, 4/87 (4,6%) пациентов без цирроза лечение в течение 12 недель с ledipasvir / софосбувир и ни рибавирина не испытывали после лечения вирусного рецидива, по сравнению с 0/89 их аналогов , обработанных рибавирином. Кроме того, относительно небольшое число пациентов , инфицированных HCV , подтипа GT1b, с или без цирроза печени, как правило , для достижения численно более низкую скорость УВО при обработке в течение 12 недель без рибавирина (20/23 [87,0%]), по сравнению с теми , обрабатывают в течение 12 недель с рибавирином (23/23 [100%]). [ 16 ] Тем не менее, трудно сделать выводы из исследуемых образцов , которые не были приведены в действие, чтобы обнаружить различия в субпопуляции, и может объяснить , почему разрешение на 12-недельного лечения с ledipasvir / софосбувир в опыте лечения больных без цирроза не включает использование рибавирина или для GT1 подтипа. [ 18, 19 ] с другой стороны , отсутствие выгоды с рибавирином было ясно , в больном циррозе GT1-инфицированного опыт лечения лечения в течение 24 недель. Лечение с ledipasvir / софосбувир с или без рибавирина в течение 24 недель достигли УВО 100% (п = 22 в каждой), в то время как лечение в течение 12 недель с или без рибавирина достигается УВО 82% и 86% соответственно (п = 22 в каждый). [ 16 ] Это привело к тому , что казалось , как неопровержимая рекомендация , что 24-недельный ledipasvir / софосбувир лечения больных с компенсированным циррозом можно вводить без рибавирина. [ 18, 19 ] Однако, в исследовании SIRIUS (N = 155) из GT1-инфицированные пациенты с циррозом , которым не удались терапия с пегинтерфероном / рибавирином и ингибитором протеазы, лечением с ledipasvir / софосбувиром с рибавирином в течение 12 недель достигаются аналогичные частоты УВЫ на лечение только ledipasvir / софосбувир в течение 24 недель (96% и 97% , соответственно). [ 20 ] Это еще раз подчеркивает необходимость обеспечения того , чтобы исследования адекватной мощности для оценки важных подгрупп. Включение только 22 опыт лечения больных с циррозом печени в каждом плече ION-2 привело к неправильному выводу о том, что рибавирин не приносит никакой пользы.

Объединенный анализ фазы 2 и 3 исследований, в том числе исследования SIRIUS, при условии , дополнительное доказательство того, что рибавирин может повысить частоту УВО в 12-недельного режима в ledipasvir / софосбувир в подмножестве опыт лечения HCV GT1-инфицированных пациентов с компенсированным циррозом. [ 21 ] с 12 недель лечения, УВО были численно выше с рибавирином , чем без (95,6% [152/159] против 90,1% [64/71]), в то время как не было никаких доказательств , связанных с рибавирином эффективности повышения в тех , обработанной в течение 24 недель. [ 21 ] Впоследствии, предписывающая информация была обновлено , чтобы включить альтернативную рекомендацию 12 недель ledipasvir / софосбувир с рибавирином для пациентов с компенсированным циррозом печенью , которые не смогли предварительный курс терапии. [ 18, 19 ] Среди пациентов с компенсацией цирроз печень, Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) рекомендует лечение ledipasvir / софосбувир с рибавирином в течение 12 недель в обеих леченных и опыте лечения больных, [ 22 ] ш hereas Американской ассоциация по изучению заболеваний печени (AASLD) рекомендую ledipasvir / софосбувир в течение 12 недель без рибавирина в нелеченном больных и ledipasvir / софосбувире в течение 12 недель с рибавирином или 24 недель без рибавирина у леченных больных. [ 23 ]

Аналогичные наблюдения были недавно сделаны в реальной клинической практике. Результаты суб-анализа TRIO сети , которые оценивали эффективность ledipasvir / софосбувир с или без рибавирина в циррозом опыт лечения больных, хотя и с низким числом пациентов, показали , численно более высокие показатели УВО у пациентов , получавших ledipasvir / софосбувир с рибавирином в течение 12 недели (96%, 25/26) по сравнению с получавшим ledipasvir / софосбувир без рибавирина в течение 12 (84%, 102/121) или 24 недель (92%, 303/329). [ 24 ]

Ближе осмотр объединенного ledipasvir / софосбувир данных свидетельствует о том , что польза от рибавирина , кажется, больше в тех с Расой обнаружить на исходном уровне. В обобщенном анализе GT1-инфицированных нелеченных и опыт лечения пациентов с компенсированным циррозом и детектируемого NS5A Расе исходно, добавление рибавирина в результате численно более высоких скоростях СВР (12 недель: 88% [без рибавирина] против 94% [ с рибавирином]; 24 недели:. 85% против 100%), за счет снижения скорости рецидива [ 25 ] влияние на скорость SVR12 была преимущественно наблюдается в ВГС GT1a-инфицированных пациентов с циррозом опыт лечения с базовой NS5A Расе , что присвоил> сдвиг в 100 раз в EC 50 . И наоборот, у пациентов без обнаруживаемого NS5A RASS на исходном уровне, УВО были затронуты расширением лечения или добавлением рибавирина. [ 25 ] Эти данные свидетельствуют о том, что рибавирин может улучшить DAA эффективность у пациентов , инфицированных с выявляемой долей резистентной HCV, но механизм этот эффект остается плохо изученным.

Возможно преимущество рибавирина того у пациентов с GT1a инфекцией также было продемонстрировано у пациентов , получавших утвержденная комбинацию ombitasvir (ингибитор NS5A), paritaprevir (ингибитор протеазы / 4A с NS3, фармакокинетический усиливаются ритонавиром совместного управления) и дасабувира (а ненуклеозидные ингибиторы NS5B). В рандомизированных плацебо-контролируемых исследований SAPPHIRE, общая частота УВО 96% были продемонстрированы в GT1a нелеченных больных и -experienced без цирроза , которые получили 12 недель ombitasvir / paritaprevir / ритонавир плюс дасабувир и рибавирином. [ 26-29 ] Впоследствии , набор рандомизированных режима контролируемых клинических испытаний исследовали эффективность и безопасность этого 12-недельного режима с и без рибавирином у больных леченных без цирроза, инфицированных либо ВГС GT1a (жемчужно-IV) , [ 30 ] или ВГС GT1b ( жемчужно-III), [ 30 ] или опыт лечения, GT1b-инфицированных пациентов (жемчужно-II). [ 31 ] Эти исследования показали , что рибавирин дает возможное преимущество в нелеченных, GT1a-инфицированных пациентов без цирроза, в котором он численно увеличилась частота УВО от 90% до 97%. [ 30 ] в отличие от этого , в GT1b-инфицированных пациентов без цирроза, 100% (300/300) частота УВО были достигнуты без рибавирина, даже среди тех , с нулевым ответом на предыдущую пегинтерфероном плюс рибавирин. [ 28-31 ] В исследовании БИРЮЗОВЫЙ-II (N = 380), который поступил ВГС-инфицированных GT1, нелеченных и -experienced больных с циррозом печени, показатели SVR12 были высокими в обоих GT1b- (99,2% [118/119]) и GT1a-инфицированных (91,6% [239/261]) лица обрабатывают ombitasvir / paritaprevir / ритонавир плюс дасабувир и рибавирином в течение 12 или 24 недель. [ 28, 29, 32 ] Чем дольше продолжительность терапии улучшена скорость УВО в GT1a-инфицированных пациентов с предшествующим нулевой ответ на пегинтерферон и рибавирин, но не присвоен никакого дополнительного преимущества в остальной популяции пациентов. Высокий отклик у больных ВГС GT1b с рибавирином привело к изучению БИРЮЗОВЫЙ-III, одинарной плеча (N = 60) проб, чтобы оценить , насколько ВГС GT1b-инфицированных пациентов с циррозом может быть эффективно лечить с помощью 12-недельного рибавирин-фри ombitasvir / paritaprevir / ритонавир плюс режим дасабувир. Все 60 пациентов достигли SVR12; однако, из - за небольшого числа пациентов , включенных в исследование, 95% доверительные интервалы были 94% ___ 100%. [ 33 ] В совокупности эти данные для ombitasvir / paritaprevir / ритонавир плюс дасабувир показывают , что добавление рибавирина полезно для HCV GT1a но делает не придают дополнительное преимущество в ВГС GT1b-инфицированных пациентов, даже те , с компенсированным циррозом.

Эти примеры показывают, что, с несколькими DAA режимами, рибавирин может увеличить частоту УВО за счет снижения частоты рецидивов у пациентов GT1-инфицированных выберите HCV, особенно с GT1a, в котором нижний барьерный к сопротивлению была продемонстрирована с протеазой, NS5A и не -nucleotide классов ингибиторов полимеразы по сравнению. В сочетании с агентами GT1b с более высоким барьером к сопротивлению, в частности нуклеотидных ингибиторов полимеразы, рибавирин эффект менее ясна.

Тем не менее, небольшие исследования могут вводить в заблуждение. Рибавирин - видимому , не влияет на ставки SVR12 в испытании COSMOS (N = 167), которые рандомизированные ВГС-инфицированные GT1, нелеченный или -experienced пациентов получить софосбувир и / 4A ингибитора протеазы NS3 simeprevir, с и без рибавирина, в течение 12 или 24 недель. [ 34 ] высокие УВО во всех группах предположил , что рибавирин было никакой пользы , и что Q80K подмена, которая влияет на реакцию HCV GT1a-инфицированных пациентов simeprevir, не имеют большое влияние в этом испытание (хотя четыре из шесть рецидива в этом исследовании были этот полиморфизм). [ 34 ] Однако, чем больше фазы 3 оПТИМИСТА-1 [ 35 ] и оПТИМИСТ-2 исследования [ 36 ] показало , что, с софосбувир и simeprevir, наличием замена Q80K на исходном уровне была связана с более низким уровнем СВР с 12 недель терапии у пациентов с циррозом и более низкими скоростями СВР , когда лечение было сокращено до 8 недель в не-пациентах с циррозом. Расширение терапии до 12 недель в не-циррозе группы преодолело влияние базовой Q80K полиморфизма. На основании результатов COSMOS, ни добавление рибавирина , ни продлил продолжительность лечения до 24 недель были оценены в оптимиста испытаниях. [ 35, 36 ] Обе эти стратегии оказались полезными для преодоления сопротивления в других исследованиях, и каждый задается будь то любой подход будет имеют улучшенные УВО с этим режимом.

В последнее время Объединенные анализы фазы 2 и 3 испытания ингибитора второй волны NS5A, elbasvir и ингибитора протеазы второго поколения, grazoprevir, продемонстрировали роль рибавирина в выберите HCV-инфицированных GT1 населения. Объединенный анализ HCV GT1-инфицированные пациенты с компенсированным циррозом печенью показал , что в том числе рибавирина и расширение терапии от 12 до 16/18 недель увеличена скорость SVR от 92% до 100% в подгруппе не реагирующие на предшествующий уровень пегинтерферона плюс рибавирин ( Таблица 1 ). [ 37 ] наблюдалось Аналогичное численное увеличение скорости СВР , когда рибавирин был включен и терапия была увеличена с 12 до 16/18 недель в ВГС GT1a-инфицированных пациентов с недостаточностью во время лечения , чтобы предшествующей терапии с пегинтерфероном + рибавирин с или без ингибитора протеазы первого поколения (90% против 100%; Таблица 1 ). [ 38 ] более подробный анализ еще раз показывает , что эффект рибавирина относится к преодолению влияния исходных Расе. В обоих нелеченных и опыт лечения пациентов с инфекцией GT1a, базовый NS5A Расе значительно снижается вероятность УВО. В опыт лечения населения, расширение grazoprevir / elbasvir терапии от 12 до 16/18 недель с добавлением рибавирина преодолел влияние базовых Расе, со 100% пациентов , достигших УВО, по сравнению с 76% тех , кто получал 12 недель терапии без рибавирина. [ 39 ] Расширение лечения не было необходимости в тех без базовых Расе, с такой же скоростью реагирования с 12 или 16/18 недель терапии с или без рибавирина (96% против 100%). [ 39 ] эффект добавление рибавирина у пациентов , леченных не анализировали; однако, за продуктами и лекарствами США (FDA) рекомендовал базовое тестирование NS5A RAS до начала grazoprevir / elbasvir у всех пациентов с GT1a инфекцией, с рекомендацией продлить терапию до 16 недель и добавить рибавирин в тех , кто положительный результат теста. Следует отметить, что в обобщенном анализе не-цирротический, нелеченные больные с GT1b инфекцией, базовый RASS не оказывают никакого влияния на частоте ответа в течение 8 недель grazoprevir / elbasvir терапии с или без рибавирина (90% против 94%; Таблица 1 ). [ 40 ] в совокупности эти данные указывают на то, что рибавирин усиливает барьер для сопротивления, что особенно актуально для пациентов с инфекцией GT1a приема схемы , которые включают Daas с низкими барьерами для сопротивления , такими как ингибиторы NS5A, ингибиторы протеазы и ненуклеозидные ингибиторы NS5B.
2.2 Оптимизация терапии за счет сокращения продолжительности лечения у пациентов GT1-инфицированных HCV

Последние данные, в частности , у больных с циррозом печенью, показали , что добавление рибавирина в схемы DAA может позволить укороченным продолжительности обработки без снижения УВО. Как обсуждалось выше, объединенный анализ фазы 2 и 3 испытания в HCV GT1-инфицированных пациентов с циррозом приема ledipasvir / софосбувир в течение 12 или 24 недель показали , что рибавирин может повысить УВО у пациентов , получавших в течение 12 недель, в то время как рибавирин дает небольшое дополнительное преимущество в тех , обрабатывает в течение 24 недель, предполагая , что рибавирин компенсирует уменьшение длины лечения. [ 21 ] в сочетании с результатами исследования SIRIUS, [ 20 ] также обсуждался выше, эти данные свидетельствуют о роли рибавирина в сокращении продолжительности лечения ledipasvir / софосбувир в опыт лечения больных с циррозом печени. [ 20, 21 ]

Дальнейшее понимание потенциала рибавирина для сокращения продолжительности лечения DAA будет поступать из множества «реальных» исследований в настоящее время в стадии реализации. Промежуточные результаты от HEPATHER данных поддержки пробных французских когорты исследования. Добавление рибавирина до 24 недель daclatasvir и софосбувира для пациентов GT1-инфицированных HCV не имело очевидной пользы (SVR12 98% [61/62] с и 93% [172/184] без него ); Однако, с 12-недельным курсом лечения, добавление рибавирина увеличилось УВО с 85% (45/53) до 100% (11/11). Хотя эти данные подтверждают концепцию , что рибавирин может позволить более короткую продолжительность лечения, небольшое количество пациентов и нерандомизированного характер этого исследования предельной интерпретации результатов. [ 41 ]
2.3 Оптимизация терапии в других популяциях пациентов GT1-инфицированных HCV

В эпохе интерферона, пациенты с очень прогрессирующим заболеванием печени были весьма сложными для лечения из-за плохую эффективность и повышенной токсичности. Следовательно, имело место неотложной медицинской необходимости в более безопасных и эффективных методов лечения. Хорошо переносимые пероральные DAA терапии изменили варианты драматически этих пациентов, но результаты клинических испытаний схем DAA показали, что во многих случаях, рибавирин по-прежнему полезны.

2.3.1 Декомпенсированные заболеваний печени и preliver трансплантат

До недавнего времени мало данных не существует для пациентов с декомпенсированным циррозом печени. Первоначальные испытания ledipasvir / софосбувир (СОЛНЕЧНО-1 / СОЛНЕЧНО-2) и daclatasvir и софосбувир (СОЮЗНИК-1) включали низкие дозы рибавирина и показали УВО цены> 85% или> 55% у пациентов с Child-Pugh B или С циррозом печени, соответственно. [ 42-44 ] это неизвестно , будет ли за исключением рибавирин изменил результаты лечения. С-СОЛЬ исследование фазы 2 оценивали эффективность и безопасность elbasvir / grazoprevir без рибавирина у 30 пациентов с GT1 HCV и ребенок-Пью B цирроза, и общий показатель УВО 90%. [ 45 ] Если добавление рибавирина бы придать дополнительный выгода остается неясной. Единственное исследование , чтобы посмотреть на роль рибавирина в декомпенсированных пациентов была недавно завершена фаза 3, АСТРАЛ-4 исследование , в котором изучали эффективность и безопасность комбинации DAA софосбувир / velpatasvir (пан-генотипической ингибитор NS5A) с или без рибавирина у пациентов классифицированное ребенок-Пью B цирроза [. 46 ] Численно более высокие скорости SVR12 были достигнуты у больных HCV GT1-инфицированных , получающих 12 недель софосбувир / velpatasvir с рибавирином (96%; 65/68) против тех , кто не рибавирином (88%; 60 / . 68) [ 46 ] Кроме того, исследование показало, что увеличение продолжительности лечения до 24 недель в отсутствии рибавирина (92%; 65/71) может быть менее эффективным , чем добавление рибавирина до 12 недель лечения софосбувира / velpatasvir у пациентов с декомпенсированный цирроз. [ 46 ] Эти результаты могут ретроспективно оправдать решение о проведении ранее СОЛНЕЧНО-1, -2, и СОЮЗНИК-1 изучает в декомпенсированных пациентов только с рибавирином. У пациентов с декомпенсированным циррозом имеют тенденцию быть более трудно поддается лечению , и имеют более низкие показатели УВО по сравнению с пациентами с компенсированным циррозом печени [. 47 ] Причины этого не ясны; Однако, добавление рибавирина может быть важно , чтобы максимизировать УВО в данной популяции пациентов. Следует отметить, что в ASTRAL-4, вес на основе рибавирин доза 1000-1200 мг / сут был использован по сравнению с более низкой начальной дозы рибавирина 600 мг в солнечной Алли-1 исследований (увеличение дозы в зависимости от переносимости были использованы в солнечных -1 и -2). [ 42-44, 46 ]

Для пациентов с обнаруживаемой HCV в момент пересадки, послеоперационный рецидив гепатита С в трансплантате универсальна [ 48 ] и, следовательно, HCV-инфицированные пациенты по пересадке печени , ожидающих списки остаются населением с высокой неудовлетворенной медицинской необходимостью. Имеются ограниченные данные для пациентов в предтрансплантационной обстановке; Однако, небольшое фаза 2 исследование софосбувир рибавирином в течение 12 недель показали , профилактику рецидива ВГС в 70% (30/43) пациентов с HCV , связанных с раком печени , которые достигли РНК ВГС <25 МЕ / мл перед трансплантацией. [ 49 ] Несмотря на то, добавление рибавирина, вероятно , полезно в течение софосбувир монотерапии, является ли использование второго DAA бы достичь аналогичных преимуществ неизвестна. Рибавирин снова довольно хорошо переносится даже в этих больных с циррозом печени.
2.3.2 после трансплантации печени

Подобно исследований у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени, большинство исследований в реципиентов после печени не были разработаны , чтобы формально оценить роль рибавирина в. В условиях после трансплантации, УВО на 70% (28/40 пациентов) было описаны со софосбувир и рибавирином. [ 50 ] Хотя эти показатели кажется субоптимальными по сравнению с установкой без трансплантации, важно помнить , что исследования включали пациенты с фиброзирующими холестатическим гепатитом и цирроз рецидивирующий после трансплантации. Испытания схем , которые сочетают Daas и рибавирин показали более высокие показатели УВО в реципиентах трансплантата, в том числе ledipasvir / софосбувира и рибавирина, которая давала УВЫ ставки 95% -98% (солнечно-1 и солнечно-2), [ 42, 43 ] и daclatasvir и софосбувир и рибавирином, что давало УВО 95% (СОЮЗНИК-1). [ 44 ] на сегодняшний день все испытания ledipasvir / софосбувир и daclatasvir и софосбувир, включили рибавирин. Учитывая беспокойство по поводу переносимости, рибавирин было начато в более низкой дозе в установке после трансплантации ( как правило , 600 мг в день) без очевидных клинических последствий; Однако, более высокие (или низкие дозы) не были оценены. В части 1 исследования КОРАЛЛ-1, частота УВО составила 97% сообщили в реципиентов трансплантата 34 печени с GT1 HCV , которые получали ombitasvir / paritaprevir / ритонавир и дасабувир плюс рибавирин в течение 24 недель. [ 51 ] Если играет важную роль рибавирин ВГС GT1-инфицированные получатели трансплантации печени без цирроза была оценена в части 2 исследования КОРАЛЛА-I. [ 52 ] в части 2, вирус гепатит C GT1b-инфицированные пациенты , которые были либо нелеченными или предшествующим рецидивом к пегинтерферону / рибавирин был обработаны с 24 -й недели ombitasvir / paritaprevir / ритонавир и дасабувир без рибавирина. Все 13 пациентов достигли УВО, усиливая высокий барьер к сопротивлению в GT1b-инфицированных пациентах , что позволяет для исключения рибавирина. [ 52 ] У пациентов с GT1a инфекцией и той , с GT1b инфекцией , которые были предшествующими невосприимчивыми были обработаны 24 недель ombitasvir / paritaprevir / ритонавир и дасабувир с рибавирином; 26 из 27 (96%) достигли УВО. [ 52 ]

Реальный мир Эффективность софосбувир-содержащие препараты в условиях после трансплантации, с или без рибавирина, в настоящее время оцениваются в наблюдательном ВГС-TARGET исследовании [ 53 ] и французского исследовании перспективного CUPILT. [ 54 ] На сегодняшний день, в SVR4 скорость 91% (52/57 пациентов) была описана со simeprevir и софосбувиром, по сравнению с 82% (9/11) пациентов с simeprevir и софосбувиром рибавирином в когорте ВГС-мишени. [ 53 ] в CUPILT исследование, лечение с daclatasvir и софосбувиром в течение 12 или 24 недель дали ставки SVR12 97% (73/75) без рибавирина и 95% (52/55) с рибавирином. [ 54 ] в обоих исследованиях, отсутствие рандомизации и число пациентов с низким , в частности , в рибавирин-содержащих групп, ограничены какие - либо выводы относительно того , существует роль рибавирина у пациентов после трансплантации печени , как часть этого режима.
2.3.3 Почечная недостаточность

В настоящее время у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью имеют ограниченные возможности лечения и остается неотложная медицинская необходимость оценивать DAA режимов в этих больных. Использование рибавирина в этой ситуации является проблематичным из-за почечной экскреции рибавирина и его метаболитов , в результате увеличения воздействия наркотиков и потенциальной токсичности. [ 55 ] Однако, приведенная суточная доза 200 мг рибавирина могут быть введены пациентам с тяжелой почечной нарушения, в том числе тех , которые проходят гемодиализ. [ 14 ] в исследовании рУБИНОВЫЙ-я исследовали эффективность и безопасность ombitasvir / paritaprevir / ритонавир и дасабувир с (HCV GT1a) и без (HCV GT1b) низкой дозы рибавирина в течение 12 недель у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадии почечной болезни. [ 55, 56 ] Результаты показывают , что 90% (18/20) пациентов достигли УВО. Из двух пациентов , которым не удалось достичь УВО, один GT1a инфицированных пациент испытывал вирусологический рецидив и один пациент умер после окончания лечения из - за причин , не отнесенным к Daas или рибавирином. [ 57 ] Тем не менее, у пациентов с HCV GT1a инфекции и который получил рибавирин, анемия была ответственна за девять из 13 пациентов , которым требуется прерывание дозы рибавирина, и четыре требующих эритропоэтин. [ 57 ] ни один пациент не перенес переливание крови. [ 57 ] относительно плохой переносимости данного рибавирина в пациентах с хроническим заболеванием почек, и относительно высокие показатели СВР без рибавирина у пациентов с нормальной функцией почек, даже те пациенты с GT1a, [ 15, 16, 30, 58, 59 ] роль рибавирина для GT1a-инфицированных пациентов с хроническим заболеванием почек в настоящее время оцениваются в продолжающемся РУБИН-II исследования. [ 60 ]

Большое исследование С-СЕРФЕР показали , что сочетание DAA из elbasvir / grazoprevir без рибавирина хорошо переносилось и достигла частота УВО составила 94% в HCV GT1-инфицированных пациентов с хроническим заболеванием почек. [ 61 ] Эти данные свидетельствуют о том, что рибавирин не требуется с elbasvir / grazoprevir , чтобы оптимизировать эффективность при ВГС GT1a-инфицированных пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Причиной очевидной способности пропускать рибавирин в GT1a-инфицированных пациентов с почечной недостаточностью , но не, как и в C-EDGE, у пациентов с нормальной функцией почек (в которых базовая Расе оказывает негативное воздействие) [ 59, 61 ] неясна , но может быть связано с более низким исходным уровнем РНК ВГС наблюдается у больных с прогрессирующим заболеванием почек, несколько смягчить влияние базовых RASS в этой популяции. Дополнительные данные , с особым акцентом на больных GT1a с почечной недостаточностью и базовой линией Расей были бы полезно , чтобы окончательно оценить , является ли полностью необязательным в режимах , не содержащий ингибитор полимеразы нуклеотидного в этой установке рибавирин.
2.3.4 Вирус иммунодефицита человека / HCV ко-инфекции

У пациентов с сочетанной инфекцией вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) / ВГС, есть общий недостаток голова к голове сравнительных данных с и без рибавирина, и большинства текущих клинических испытаний в настоящее время оценки рибавирина свободной терапии. [ 62-65 ] Несмотря на то, нежелание использовать рибавирин в коинфицированных пациентах может вытекать из опасений относительно аддитивной лекарственной токсичности с антиретровирусной терапией, приводит к ко-инфицированным пациентам , были показаны , что в целом аналогично тем , которые видели с HCV моно-инфекцией, предполагая , что рибавирин следует играют сходную клиническую роль в обеих популяциях. Международные руководящие принципы рекомендуют ВИЧ / ВГС ко-инфицированным людям лечиться и отступали так же , как ВГС-инфицированные лица без ВИЧ - инфекции. [ 22, 23 ] Таким образом, добавление рибавирина также можно считать максимально показатели эффективности в конкретных подгруппах больных с ВИЧ / ВГС ко-инфекции.
2.4 Оптимизация терапии у пациентов, инфицированных с другими, чем GT1 генотипов HCV

Результаты клинических испытаний до сих пор показали, что рибавирин дает преимущество в некоторых пациентах с GT1 HCV. На сегодняшний день многие из тех же взглянуть на роль рибавирина видел с HCV GT1 были замечены у пациентов с другими генотипами.

2.4.1 Генотип 2 или 3

Несколько 2 фазы исследования обеспечили понимание важности лечения ВГС GT2 и GT3 пациентов с рибавирином. Исследование ЭЛЕКТРОННО оценивали одного DAA софосбувир плюс рибавирин (вес на основе [<75 кг, 1000 мг / сутки; ≥75 кг, 1200 мг / день] или снижение дозы [800 мг / день]) в течение 8-12 недель в лечении -naive и лечение пациентов-испытали. [ 66 ] частота УВО в этом исследовании показали , что длительность менее 12 недель (8 недель [64%] против 12 недель [100%]) или 12 недель при дозе снижается рибавирином (мас на основе [100%] против низкой дозы [60%]) , может отрицательно повлиять на эффективность у пациентов с GT2 HCV или GT3. [ 66 ] Один маленькие, фаза 2, открытое исследование оценивало комбинацию DAA из daclatasvir и софосбувира в течение 24 недель с и без рибавирина в нелеченных больных с HCV GT2 и GT3. [ 67 ] Несмотря на то УВО были численно выше в тех , кто получал рибавирин (100%) , чем у тех , кто не сделал (93%), и только 14 пациентов за руку, трудно оценить истинное значение рибавирина в этой популяции. [ 67 ] в 3 фазы СОЮЗНИК-3 и СОЮЗНИК-3 + испытаний у пациентов GT3-инфицированных HCV оценивали daclatasvir и софосбувир в течение 12 недель без рибавирина и в течение 12 или 16 недель с рибавирином, соответственно. Среди пациентов с циррозом, численно более высокие показатели УВО были достигнуты в ALLY3 + с обоими 12- и 16-недельных режимов daclatasvir и софосбувир рибавирином (83% [15/18] и 89% [16/18], соответственно) против 12-недельный режим без рибавирина (65% [22/34]) в ALLY-3. [ 68 ] Дальнейший анализ показал , что влияние рибавирина на ставках СВР было связанно с преодолением влияния базовой линией Расы. Однако, промежуточный анализ оценки эффективности daclatasvir и софосбувир с и без рибавирина в клинической практике показали , что очень высокие показатели УВО достигаются без рибавирина, в том числе у пациентов с GT3 инфекцией и компенсированным циррозом печени, а также добавление рибавирина не дает дополнительного выгода. [ 69 ]

Кроме того, представляется , что большинство текущих испытаний следственных комбинаций вторых волн DAA, такие как астральные и исследование SURVEYOR оценки эффективности и безопасности софосбувира / velpatasvir и ABT-493 (ингибитор протеазы NS3 / 4A) , а также ABT-530 (ингибитор NS5A) , соответственно, у больных с GT2 HCV и GT3 инфекции делают это без использования рибавирина. [ 70-72 ]

Пациенты с GT2 HCV и GT3 инфекцией обрабатывали софосбувир / velpatasvir в течение 12 недель в астральной-2 и АСТРАЛЕ-3 исследований, соответственно. [ 70 ] Хотя эффект рибавирина не был оценен в этих исследованиях, высокие показатели УВО были достигнуты в HCV GT2-инфицированных пациентов (99%; 133/134); однако, наблюдались относительно низкие УВО в определенных групп пациентов в исследовании АСТРАЛ-3. В целом, 95% (264/277) пациенты GT3-инфицированный HCV достигается УВО, с опытом лечения пациентов с и без цирроза , достигая численно более низкие показатели УВО 89% (33/37) и 91% (31/34), соответственно. [ 70 ] в объединенном анализе исследований ASTRAL , которые включали GT3-инфицированных пациентов в ASTRAL-3, частота УВО у пациентов с GT3 инфекцией была численно ниже в тех с базовой NS5A Расе против тех , кто не (88% [28 / 32] против 97% [235/242]). [ 73 ] Хотя использование рибавирина до сих пор не изучены в этой популяции, то AASLD / Инфекционные болезни общества Америки (IDSA) руководящий документ недавно рекомендовал рибавирин быть добавлены софосбувир / velpatasvir в течение 12 недель у всех пациентов с циррозом GT3 и опыт лечения не-циррозом пациентов , которые имеют базовые Y93 замены. [ 23 ]
2.4.2 Генотип 4

Небольшое количество пациентов GT4-инфицированных HCV в фазе были включены 3 исследования elbasvir / grazoprevir, C-EDGE [ 59 ] и C-SCAPE. [ 74 ] Первоначальные наблюдения указывают на то, что рибавирин может давать преимущество за счет максимального УВО. С-EDGE поступил опыт лечения больных с и без цирроза, и независимо от продолжительности лечения, УВО было выше у пациентов , получавших elbasvir / grazoprevir и рибавирин по сравнению с той же схемой без рибавирина (12 недель, 93% [14/15] против 78% [7/9];. 16 недель, 100% [8/8] против 60% [3/5] соответственно) [ 59 ] Двадцать дальнейшего лечения нелеченных больных ВГС GT4 без цирроза печени были зарегистрированы в C-SCAPE, и лечение с elbasvir / grazoprevir и рибавирином дали аналогичные показатели УВО (100%, 10/10) по сравнению с теми , лечение без рибавирином (90%, 9/10). [ 74 ] Более крупные исследования необходимы , чтобы подтвердить роль рибавирина в сокращении вирусологической неудачи в HCV GT4-инфицированных пациентов с elbasvir / grazoprevir и оценить , насколько конкретные подгруппы пациентов, вероятно, потребуется рибавирин (например , те , с NS5A базового сопротивления).

Комбинированная терапия с ombitasvir / paritaprevir / ритонавир также извлекает выгоду из добавления рибавирина у пациентов с HCV GT4. [ 75 ] В исследовании жемчужно-I, после лечения с 12 недель ombitasvir / paritaprevir / ритонавир, 91% (40/44) от нелеченных не-циррозом пациентов достигли УВО по сравнению с 100% (42/42) в тех , обрабатывают с добавлением рибавирина. [ 75 ] Эти данные свидетельствуют о том, что рибавирин может снижать интенсивность отказов вирусологических у больных GT4-инфицированных HCV. Интересно, что все три пациента , которые испытали вирусологическую неудачу были инфицирован подтипом 4d и все имели Расю , присутствующие на момент вирусологической неудачи. [ 75 ] Добавление рибавирина в ombitasvir / paritaprevir / ритонавир может действовать в предотвращении возникновения Расы и удаляет HCV GT4 подтипа -специфические ответы на терапию. Кроме того, 100% (49/49) лечебно-опытный, не-цирроз пациентов достиг УВО с 12 недель ombitasvir / paritaprevir / ритонавира плюс рибавирина, что привело к недавнему одобрению этого режима для GT4 HCV; рибавирин свободного режим не был исследован. [ 75 ]

Недавнее исследование по оценке эффективности и безопасности ledipasvir / софосбувир в течение 12 недель в лечебно-наивных и -experienced HCV пациентов GT4-инфицированных и без цирроза сообщили УВО 93%. [ 76 ] Роль рибавирина не была оценена. [ 76 ]
2.5 Повышение безопасности и переносимости рибавирина в комбинации с интерфероном-схемы бесплатно

Богатый клинический опыт накоплен с рибавирином в течение последних 30 лет. Однако последние данные крупных рандомизированных исследований некоторых DAA режимов с и без рибавирина показали, что профиль безопасности рибавирина в значительной степени зависит от лекарств, с которыми он совместно вводимым. Таким образом, профиль АЕ рибавирина гарантирует полную повторную оценку в отсутствии интерферона.

Интерферон / Peginterferon и рибавирин схема лечения хронического гепатита С было плохие профили переносимости, с выбыванием относительно высокого лечения и снижением гемоглобина <10 г / дл (табл 2 ). [ 1, 2, 77 ] Введение Daas первого поколения, Boceprevir и телапревир, чтобы Peginterferon и рибавирином схемы повысили УВО, но был связан с еще хуже профилей переносимости. [ 3-7 ] в настоящее время интерферон-свободный DAA схемы относительно хорошо переносимым, а при добавлении к этим рибавирин DAA схемы , как правило , ассоциируется с более высокой скоростью , чем некоторые ПЯ рибавирин свободных режимов, [ 15, 16, 30, 31, 67, 78 ] это не по всей видимости, влияет на способность пациентов завершить лечение. С интерферона свободной, все устные схемы DAA, частота прекращения лечения из - за нежелательных явлений , как правило , ниже 3%, так и без рибавирина (табл 2 ). [ 15, 16, 30, 31, 67, 78 ] ОПЗ (например , усталость , головная боль, тошнота, кашель, сыпь, диспепсия, бессонница и одышка; рис. 1 с, D) и серьезными ПЯ (таблица 2 ) как правило , происходит гораздо реже с схемой DAA интерферона свободного [ 1, 2 ] против комбинированного интерферона / Peginterferon и рибавирином схемы [ 1, 2 ] и boceprevir- и Telaprevir на основе схемы с пегинтерфероном. [ 3-7 ]

Как и интерферон-содержащих препараты плюс рибавирин, наиболее распространенная гематологическая АЭ у пациентов , которые получили новые Daas рибавирина была анемией. Однако, как частота и клиническая выраженность анемии значительно снижена по сравнению с наблюдаемым в эпохе интерферона, а также появляется частота анемии варьироваться в зависимости от режима DAA (таблица 2 ).

Данные испытаний схем DAA показали , что у пациентов , получавших рибавирин , что опытные гемоглобин снижение было в состоянии пройти модификацию дозы рибавирина или прекращение без негативного влияния на УВО. Например, модификация дозы рибавирина произошла в 7,7% (п = 2044) пациентов в анализе безопасности ombitasvir / paritaprevir / ритонавир плюс дасабувир, но частота УВО составила 98,5% и 96,0% у пациентов с и без изменения дозы рибавирина , соответственно. [ 79 ] Этот вывод также согласуется у пациентов с циррозом:. частота УВО составило 100% была достигнута в тех , кто получил модификацию дозы рибавирина в исследовании бИРЮЗОВОГО-II [ 32 ]

В последнее время , пациент сообщил результаты (Pros), в том числе связанного со здоровьем качества жизни и производительности труда, которые были зарегистрированы на этапе 3 ИОН-1, ION-2, и ион-3 испытания ledipasvir / софосбувир с или без рибавирина , что . обсуждались выше [ 80 ] Несмотря на то, пациенты , получающие ledipasvir / софосбувир без рибавирина показали значительное улучшение ( P <0,001) в PROs во время лечения, пациентов , получавших лечение рибавирином было значимым ( р <0,001) снижение в PROs во время лечения; Однако, среди пациентов, достигших SVR12, наблюдались подобные улучшения в PROs для обеих групп лечения после SVR12.
2.6 Понимание механизма рибавирина в действия

Несмотря на давнюю использования, противовирусный механизм действия рибавирина остается плохо изученным. Множественные механизмы были предложены в том числе инозинмонофосфатдегидрогеназы торможения, [ 81, 82 ] раскрутки Th1 иммунного ответ, [ 81, 83-85 ] прямое ингибирование полимеразы HCV, [ 86 ] стимуляция генов интерферона-стимулированный, [ 87 ] и мутагенез приводит к ошибкам катастрофы. [ 88 ] Хотя есть некоторые экспериментальные данные , подтверждающие гипотезу каждый, окончательное доказательство одного механизма действия отсутствует. Отсутствие экспериментальных моделей противовирусного рецидива, основной целью клинического эффекта рибавирина, проводит исследования сложных для выполнения. Клинические данные с Daas показали , что задержки рибавирина или , возможно , предотвращает возникновение устойчивости к противовирусным препаратам и снижает рецидив после терапии. Эти два эффекта может быть связан , как в большинстве случаев рецидива связаны с репликацией HCV , устойчивой к одному или несколько из Daas , используемого в данной схеме.

Из предложенных теорий, мутагенеза с помощью рибавирина является наиболее совместимым с клиническими эффектами видели. Рибавирин аналог гуанозина, но в отличие от большинства нуклеозида / нуклеотидных аналогов, введение рибавирина в зарождающийся геном ВГС не приводит к обрыву цепи. Удлинение со встроенным рибавирином может продолжаться; Однако, вместо того , пара с естественным основанием, рибавирин включение приводит к G в U и U в G переходов. Эти мутации могут иметь фитнес - эффекты , приводящие к отрицательному отбору вирион HCV , способных включать рибавирин и, в конечном счете , в течение долгого времени, что ограничивает изменчивость квазивид в циркулирующем вирусе. Снижение вирусного разнообразие может ограничить способность бежать вирус и , следовательно , возникновение устойчивости при установлении селективного давления со стороны одного или нескольких Daas. Ограниченная квазивиды изменчивость может также ограничить компенсаторные мутации для преодоления дефицита в фитнесе устойчивых вариантов. Глубокие данные секвенировании поддерживают мутагенный эффект рибавирина, как это делает математическое моделирование. [ 89, 90 ] Несмотря на то, рибавирин может действовать через несколько механизмов, как другие предложенные механизмы действия будут влиять на вирусный рецидив и / или возникновение резистентности менее ясно. Иммуномодулирующая функция рибавирина было недавно всесторонне рассмотрена. [ 91 ]
3 Заключение

В всех-оральном DAA эпохе, есть еще важная роль рибавирина в лечении гепатита С, в частности, в установлении Daas с низким барьером к сопротивлению, или у пациентов с особенностями, которые делают их трудно вылечить. Рибавирин задержки или предотвращает возникновение резистентности, в конечном счете, приводит к более низкой частоте рецидивов и более высокий шанс СВР. Рибавирин также позволяет сократить терапии, особенно у пациентов с циррозом, без ущерба эффективности. Тем не менее, большинство данных в поддержке роли рибавирина в всем-оральном DAA эре из небольших исследований или подгрупп, которые не имеют статистическую значимость. Рибавирин относительно хорошо переносятся как часть всего-оральных схемы DAA и частота и тяжесть анемии значительно снижаются и легко управлять в отсутствии интерферона. В то время как механизм рибавирина (й) действий остается недостижимым, она доказала труднее заменить, чем ожидался, и, на данный момент, продолжает играть важную роль в терапии HCV.
Конфликт интересов

Abbvie финансировал исследование и участвовал в письменной форме, рассмотрение и утверждение содержания этой рукописи. Джж Фелд: Грант / Поддержка Исследования: Abbvie, Boehringer Ingelheim, Gilead, Janssen, Merck; Научный Консалтинг / Консультативный совет: Abbvie, BMS, Gilead, Janssen, Merck, Theravance. IM Jacobson: поддержка исследований: Abbvie, BMS, Gilead, Janssen, Merck; Консультант / советник: Abbvie, BMS, Gilead, Intercept, Janssen, Merck; Trek Докладчик: Abbvie, Gilead, Intercept, Janssen, Merck. F Poordad: Грант / Поддержка Исследования: Abbvie, Achillion Pharmaceuticals, Anadys Pharmaceuticals, Biolex Therapeutics, Boehringer Ingelheim, BMS, Genentech, Gilead, GlaxoSmithKline, GlobeImmune, Idenix Pharmaceuticals, Idera Pharmaceuticals, Intercept Pharmaceuticals, Janssen, Medarex, Medtronic, Merck, Novartis , Santaris фармацевтика, Scynexis фармацевтика, Vertex Pharmaceuticals, ZymoGenetics; Докладчик: Gilead, Кадмон, Merck, Onyx / Bayer, Genentech, GlaxoSmithKline, Salix, Vertex; Консультант / Советник: Abbvie, Achillion Pharmaceuticals, Anadys Pharmaceuticals, Biolex Therapeutics, Boehringer Ingelheim, BMS, Gilead, GlaxoSmithKline, GlobeImmune, Idenix, Merck, Novartis, Tibotec / Janssen, Theravance, Vertex. MS Sulkowski: Grant / поддержка исследований (выплачивается Университет Джона Хопкинса): Abbvie, BMS, Галаад, Janssen, Merck; Консультант / советник: Abbvie, Ахиллион, BMS, Gilead, Janssen, Merck. F Татч: сотрудник Abbvie и может содержать Abbvie запас или варианты. JM Pawlotsky: Советник: Abbvie, Ахиллион, BMS, Gilead, Janssen, Merck, Novartis; Исследовательские гранты; Gilead.
Сокращения
AASLD
Американская ассоциация по изучению заболеваний печени
AE
неблагоприятное событие
DAA
прямое действие противовирусного
EASL
Европейская ассоциация по изучению печени
FDA
США пищевых продуктов и медикаментов
GT
генотип
HCV
Вирус гепатита С
ВИЧ
Вирус иммунодефицита человека
IDSA
Инфекционные болезни общества Америки
пэгинтерферон
пегилированного интерферона
PRO
результат пациент сообщил
РАН
Подстановка сопротивление ассоциированного
РНК
рибонуклеиновая кислота
SVR
устойчивый вирусологический ответ

источник http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1 ... 13212/full

Ответить
  • Похожие темы
    Ответы
    Просмотры
    Последнее сообщение

Вернуться в «Новости»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 3 гостя