Софосбувир-Даклатасвир-Симепревир плюс Рибавирин в препаратах прямого действия с антивирусными свойствами

Новсти рынка медицины, препаратов итд
Ответить
Parker
Администратор
Сообщения: 385
Зарегистрирован: 17 фев 2017, 05:36
Контактная информация:

Сообщение Parker » 28 май 2017, 05:56

Мы оценили широко используемое, немаркированное сочетание софосбувир, даклатасвир, симепревир
И рибавирина у пациентов с DAA-опытом, как рекомендовано в действующих рекомендациях, несмотря на
Скудные данные. После 24 недель лечения (60%) достигли устойчивой вирусологической
Ответ на 12 недель. Два рецидивирующих цирроза и два прекратили терапию из-за тяжелых побочных эффектов

Комбинированные схемы на основе оральной, не содержащей интерферона, прямого действия противовирусной (DAA) являются
Новый стандарт ухода в различных условиях, рекомендованный международной печенью
Обществ [1, 2]. Частота устойчивого вирусологического ответа (SVR), как правило, превышает 90% при лечении
Пациентов, инфицированных HCV генотипа 1 или 4, обработанных двумя или более DAA [3-7].
На провал лечения и выбор резистентных вариантов влияют несколько параметров,
Включая вирусные факторы (генотип HCV [вирус гепатита C], пригодность устойчивых вариантов), хозяин
Факторы (стадия фиброза, портальная гипертензия) и факторы, связанные с лечением (терапия
Адгезия, метаболизм ДАА, использование рибавирина, продолжительность лечения) [3,8-10].
Существующие варианты для рецидивирующих пациентов после того, как режим, содержащий DAA, ограничен
И подтверждающие доказательства отсутствуют. Рекомендации 2016 EASL рекомендуют
Повторное лечение должно основываться на комбинации без интерферона, включая софосбувир в качестве
Позвоночника (из-за его более высокого барьера к сопротивлению, чем другие агенты), плюс от одного до трех
Другие ДАА, в идеале без перекрестной резистентности с ранее введенными препаратами, плюс
Рибавирином в течение 12-24 недель (24 недели у пациентов с фиброзом F3 или F4 METAVIR) [1].
Мы сообщаем о перспективном открытом исследовании «реального мира», предназначенном для оценки
Эффективность и безопасность софосбувира, даклатасвира и симепревира с рибавирином в хроническом
Инфицированных пациентов, которые не прошли предварительное лечение.

Пациенты и лечение
10 последовательных пациентов, которые ранее рецидивировали после лечения полностью оральным DAAbased
Комбинированный режим, вводимый в течение 12 недель без введения рибавирина; все
Были также зарегистрированы в когорте ANRS CO22 HEPATHER [6] и во французском национальном
Обсерватория по противодействию ВГС противовирусным препаратам и предоставила письменное информированное согласие.
4
Исследование соответствовало этическим принципам Хельсинкской декларации 1975 года, поскольку
Отраженное в априорном утверждении комитетом по этике «Иль-де-Франс III».
Пациентов лечили в течение 24 недель комбинацией софосбувира 400 мг,
Daclatasvir 60 мг и симепревир 150 мг с рибавирином на основе веса 1000-1200 мг / день.
оценки
Безопасность и переносимость оценивались ежемесячно и включали регулярные физические осмотры,
Оценки неблагоприятных событий и клинических лабораторных анализов крови.
Уровни РНК HCV измеряли с использованием анализа Abbott RealTime HCV (Abbott
Molecular, Des Plaines, IL) с идентичным нижним пределом количественной оценки и обнаружения 12
IU / мл (1,1 log IU / мл). Противовирусную эффективность оценивали путем измерения уровня РНК HCV при
И на 4, 8, 12, 16, 20 и 24 неделе (конец лечения [EOT]) и 4 и 12-
Недель после лечения. Основными конечными точками эффективности были вирусологические
(РНК HCV <12 МЕ / мл) и СВР (РНК HCV <12 МЕ / мл) через 12 недель после EOT
(SVR12) [11]

Наличие резистентных замещений (РАС) оценивалось во всех
Пациенты до повторного лечения (базовый уровень повторного лечения) и после лечения у тех, кто не прошел
Для достижения SVR12, а также у любого пациента, прекращающего преждевременно. Сопротивление ВГС
Анализ был основан на секвенировании популяций областей, кодирующих протеазу NS3 / 4A
(Направленный симепревиром), белок NS5A (нацеленный на даклятасвир) и NS5B
Полимеразы (целевой софосбувир), как описано ранее [12].
5
Статистический анализ
Описательные результаты представлены как среднее ± стандартное отклонение или медиана с межквартильным
Диапазон для непрерывных данных и число (процент) для категориальных данных. Никаких официальных
Были проведены статистические анализы.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Пациенты
Восемь из 10 повторно обработанных пациентов завершили лечение. Среднее время между окончанием
Предшествующего лечения DAA и начало повторного лечения составляло 14 месяцев (диапазон 5-28). базисный
Характеристики приведены в таблице 1.

Безопасность и переносимость
Два пациента из шести с компенсированным циррозом (Child-Pugh A) прекратили лечение
Преждевременно из-за SAE. Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) была выявлена ​​тяжелыми
Одышка при лечении Неделя 6 у пациента (значение фиброскана: 42 кПа, баллы по шкале Child-Pugh: A5,
Количество тромбоцитов: 58 × 103
/ Мкл), ранее обработанных четырьмя различными антивирусными режимами. печень
Тесты и почечная функция были нормальными. Среднее легочное артериальное давление составляло 54 мм рт.ст.
(Катетеризация правого сердца). Симптомы улучшились после отмены и лечения DAA
ПАУ с босентаном и силденафилом [13].
Острая хроническая печеночная недостаточность, приписываемая митохондриальной токсичности, произошла в
Пациент (значение фиброскана: 34 кПа, показатель Ребенка-Пью: A6, количество тромбоцитов: 67 × 103
/ Мкл) с
История кровотечения из вазочно-кишечного тракта за 6 лет до повторного лечения, без острого
декомпенсация. Пациент не имел коморбидности. Ранее с ним обращались
Три различных противовирусных режима. Желтуха развилась на лечении Неделя 4 в отсутствии
6
Других симптомов. Дальнейшее увеличение конъюгированного с сывороточным билирубином (до 169 мкмоль / л)
Связанные с зудом и астениями, привели к прекращению лечения и госпитализации.
В течение нескольких дней аланинаминотрансфераза (ALT) умеренно повышалась, а протромбин
Время (PT) уменьшилось до субнормальных уровней. Клинический курс характеризовался
Развитие асцита, почечная недостаточность 1-го ранга и острый панкреатит. Была параллель
Постоянное увеличение уровня конъюгированного билирубина в сыворотке крови, связанное с мягким повышением АЛТ
Уровни (1,5 x верхний предел нормального [ULN]) и PT оставались субнормальными. Маркеры
Митохондриальная токсичность была временно обнаружена, включая повышение креатина
Фосфокиназы (3 × ULN) и лактатов в крови (4 ммоль / л). Пациент впоследствии
Развилась острая хроническая печеночная недостаточность 2-й степени, при острой почечной недостаточности не отвечала
Терлипрессин, сопровождаемый спонтанным бактериальным перитонитом через 2 недели после лечения
Прекращение и тяжелый сепсис с летальным исходом.

эффективность
Все пациенты достигли вирусологического ответа на лечение (РНК HCV <12 МЕ / мл), с SVR12
Достигнутых шестью пациентами (табл. 2). Те, кто не смог достичь SVR12, включали двух пациентов,
Как с генотипом HCV 1a, так и с циррозом, который рецидивировал после лечения, а два
Пациентов с SAE.
Профили резистентности на исходном уровне лечения и после лечения в этом исследовании
См. Таблицу 2.
7
ОБСУЖДЕНИЕ
У пациентов с генотипом 1 или 4 HCV и фиброзом F3 или с компенсированным циррозом, у которых есть
Неудачное лечение ингибитором NS5A, EASL рекомендует повторное лечение рибавирином плюс
Sofosbuvir, grazoprevir и elbasvir или sofosbuvir, simeprevir и daclatasvir в течение 24 недель
[1]. Sofosbuvir, simeprevir и daclatasvir были единственными DAAs HCV, доступными как одиночные
Агентов во время исследования. Следовательно, эта комбинация с рибавирином или без него
Были широко использованы вне метки, чтобы отступить пациентам с продвинутым фиброзом или циррозом, которые потерпели неудачу
Для достижения УВО. Таким образом, мы оценили эту комбинацию у пациентов, нуждающихся в повторном лечении.
Только исследование IMPACT оценило версию, не содержащую рибавирин, того же режима
Вводили в течение 12 недель у 40 пациентов, не получавших лечение, или пациентов, получавших лечение, с
Декомпенсированного цирроза или портальной гипертензии. Не прекращается из-за побочных эффектов
И была достигнута 100% -ная скорость SVR12 по сравнению со скоростью 60% SVR12 и
Прекращение двумя пациентами из-за SAE в нашем исследовании [14]. Между исследованиями
Различия могут быть объяснены тем, что у наших пациентов была более выраженная печень
И уже провалили схему, основанную на DAA.
У обоих пациентов с SAE, прекращающихся в нашем исследовании, развилась болезнь печени, низкая
Количества тромбоцитов и портальной гипертензии. Однако ни одна из предшествующих
Декомпенсации, и у них не было указаний на трансплантацию печени. Там есть
Были сообщения о тяжелой ЛАГ у пациентов, получавших терапию интерфероном [15], а у пациентов
Получая sofosbuvir-содержащие терапии, предполагая, что это SAE может быть связано либо с
Их текущее или предыдущее лечение [13, 16]

Напротив, токсичность митохондрий не сообщалась с DAA, хотя
Бессимптомное повышение активности липазы, лактацидоз и два случая самоограничения
8
Панкреатита сообщалось с софосбувиром и симепревиром, а также с софосбувиром и
Рибавирином [17-20], указывая, что тяжелый эпизод митохондриальной токсичности, наблюдаемый в
Наше исследование может быть связано с лечением. Кроме того, хотя состояние было диагностировано как
Митохондриальной токсичности в то время, мы не могли исключить индуцированный ингибитором протеазы
гепатотоксичность.
Два рецидивировавших пациента были инфицированы генотипом 1a HCV, имели цирроз печени
(Значения Fibroscan: 15 и 22 кПа, соответственно) и укрывали NS5A и / или NS3 протеазу
РАС на исходном уровне, который, как известно, снижает восприимчивость к даклатасвиру и симепревиру,
Соответственно [10, 21-29]. Как и ожидалось, NSA и NS3 протеазные РАС присутствовали после
Терапии у обоих пациентов. Однако EASL не рекомендует рутинное тестирование сопротивления
До начала лечения первой линии из-за ненадежного доступа и отсутствия консенсуса по
методы. Однако тестирование на резистентность полезно для пациентов, подвергшихся воздействию ингибиторов NS5A [1].
Поэтому клиницисты должны оценивать вероятность отказа от лечения, основанного на другом риске
Факторов, например. Передовые заболевания печени (независимо от генотипа или лечения ВГС)
Режим), HCV генотип 1, цирроз и низкий уровень тромбоцитов (наводят на размышления о продвинутой печени
Болезнь с портальной гипертензией) [5, 10]. Эти два пациента представляют
Трудно ретируемую субпопуляцию и подчеркнуть необходимость оптимизации лечения первой линии
ВГС, как это недавно рекомендовалось, чтобы свести к минимуму неудачу лечения, выбор
Устойчивые вирусы, а также последующая потребность в спасательной терапии [8].

This study is the first report on the safety and efficacy of retreatment with
sofosbuvir, daclatasvir, simeprevir, and ribavirin for 24 weeks in HCV-infected patients. In
conclusion, this open-label, “real-life” study indicates that this combination is initially
efficacious in a heterogeneous population with compensated liver disease who failed prior
9
Это исследование является первым докладом о безопасности и эффективности повторного лечения с
Sofosbuvir, daclatasvir, симепревир и рибавирин в течение 24 недель у инфицированных HCV пациентов. В
Заключение, это открытое, «реальное» исследование показывает, что эта комбинация изначально
Эффективен в гетерогенной популяции с компенсированным заболеванием печени,
9
DAA лечение. Однако рецидивы и SAEs оказывали большое влияние на скорость УВО. Таким образом, мы
Предполагают, что эту комбинацию следует использовать с особой осторожностью у пациентов с компенсацией
цирроз печени. Другие варианты должны быть доступны в будущем для повторного лечения пациентов, которые
Неудачные схемы, содержащие DAA.

оригинал http://freepdfhosting.com/47f10ca80a.pd ... =hootsuite

Ответить

Вернуться в «Новости»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 2 гостя