Рекомендации EASl 2017 года по лечению гепатита B НА РУССКОМ ЯЗЫКЕ

Ответить
Parker
Администратор
Сообщения: 568
Зарегистрирован: 17 фев 2017, 05:36
Контактная информация:

Рекомендации EASl 2017 года по лечению гепатита B НА РУССКОМ ЯЗЫКЕ

Сообщение Parker » 08 авг 2017, 11:54

http://www.easl.eu/medias/cpg/managemen ... report.pdf - Это Оригинал в Источнике.

Клинические рекомендации EASLза 2017 год по лечению вируса гепатита В НА РУССКОМ ЯЗЫКЕ

Европейская Ассоциацияпо Изучению Болезней Печени(EASL)


Общая информация
Вирус гепатита В (HBV) остается глобальной проблемой здравоохранения с изменяющейся эпидемиологией в силу различных факторов, включая мероприятия по вакцинации и миграцию. Настоящие Клинические Рекомендации представляют собой обновленные рекомендации для оптимального лечения HBV. Хроническую инфекцию гепатита В можно классифицировать по пяти фазам: (I) HBeAg-положительная хроническая инфекция, (II) HBeAg-положительный хронический гепатит, (III) HBeAg-отрицательная хроническая инфекция, (IV) HBeAg-отрицательный хронический гепатит и (V) HBsAg-отрицательная фаза. Все пациенты с вирусом хронического HBV находятся в зоне повышенного риска развития цирроза или Гепатоцеллюлярной Карциномы (HCC), в зависимости от инфицированного организма и особенностей вируса. Основной целью терапии является повышение продолжительности и качества жизни посредством предотвращения прогрессирования болезни и последующего развития Гепатоцеллюлярной Карциномы.
Индукция долгосрочного подавления репликации HBV представляет собой главную цель текущих стратегий лечения, в то время как исчезновение HBsAg является оптимальной конечной точкой. Типичный показатель для лечения ДНК HBV >2000 МЕ/мл, повышенный уровень аланинаминотрансферазы (ALT) и/или, по крайней мере, умеренные гистологические повреждения, в то время как все цирротические больные с обнаруживаемой ДНК HBV должны проходить лечение. Дополнительные показания включают предотвращение передачи от матери к ребенку у беременныхженщин с высокой виремией и профилактику реактивации HBV у пациентов, нуждающихся в иммуносупрессии или химиотерапии. Лечение по выбору - долгосрочное введение аналога мощного нуклеозида (t) с высоким порогом сопротивления, то есть энтекавир, тенофовир дизопроксил фурмат или тенофовир алафенамид. Лечение пегилированным интерфероном-альфа также может быть рассмотрено при легком или умеренном хроническом гепатите B. Комбинированные терапии обычно не рекомендуются. Все пациенты, должны наблюдаться в связи с риском прогрессирования болезни и развития Гепатоцеллюлярной Карциномы (HCC). Пациенты, прошедшие лечение, должны наблюдаться для определения реакции на лечение и соблюдения режима лечения. HCC остается главной проблемой для пациентов с хроническим гепатитом В. Некоторые подгруппы пациентов с инфекцией HBV требуют особого внимания. Обсуждаются будущие стратегии лечения для победы над болезнью и новые биомаркеры.

Введение
Вирусный гепатит В (HBV) остается важной проблемой всемирного здравоохранения с учетом значительного процента осложнений и смертности. С момента подготовки в 2011 году и публикациив 2012 году предыдущих Клинических Рекомендаций EASL появилась новая информация о патогенезе и лечении вируса HBV. Целью настоящей работы является обновление рекомендаций для оптимального лечения вируса HBV. С целью ограничения объема работы и, в частности, списка использованных источников, ссылки приводятся только на источники, опубликованные после 2012 года. Подразумевается, что читатели могут самостоятельно найти ссылки на ранее используемые источникив Клинических рекомендациях EASL по лечению вируса гепатита За 2012 год. Настоящие Клинические Рекомендации не в полной мере рассматривают профилактику заболевания, включая вакцинацию. Кроме того, несмотря на расширение наших знаний, все еще существуют области неопределенности, и поэтому врачи, пациенты и органы здравоохранения должны продолжать делать выбор на основании меняющейся информации.
Предпосылки
Эпидемиология и вопросы здравоохранения
Приблизительно 240 миллионов человек являются носителями поверхностного антигена HBV (HBsAg). Эндемичность, в зависимости от региона для пациентов с положительным HBsAg варьируется в значительном диапазоне от низкого (<2%) до высокого (>8%). В некоторых странах с высоким уровнем эндемии распространенность снижается в силу улучшения социально-экономических условий, программ всеобщей вакцинациии эффективного противовирусного лечения. Однако, естественное движение населения, имиграция, в настоящий момент, изменяют показатели распространенности в некоторых странах Европы с низким уровнем эндемии (например, Италия, ФРГ) по причине высокой распространенности HBsAg среди мигрантов и беженцев из-за пределов Европы, в сравнении с местным населением. Даже программы всеобщей вакцинации не позволили заметно снизить число заболе ваний HBV, в особенности в группах высокого риска. Число смертей от HBV связанных с циррозом печени и/или Гепатоцеллюлярной Карциномы (HCC) в период с 1999 по 2013 годы выросло на 33%, и в 2013 году составило >686,000 случаев во всем мире.

Вирусология и иммунопатогенез
Жизненный цикл вируса

Вирус человеческого HBV относится к Hepadnaviridae –семейству маленьких, оболочечных, главным образом гепатотропических, вирусов ДНК. В инфицированном организме вирус воспроизводится и собирается исключительно в гепатоцитах, а вирионы высвобождаются не цитопатически через клеточный секреторный канал. Вирусный геном демонстрирует чрезвычайно компактную организацию. Небольшая (3.2 т.н.), частично двух спиральная, релаксированная кольцевая (rc) ДНК имеет 4 открытых рамки считывания, кодирующих 7 белков: HBeAg (антиген HBVe, секретируемый димерный белок), HBcAg (основной антиген HBV, вирусный капсидный белок) HBVPol/ RT (полимераза, активность обратной транскриптазы), PreS1/PreS2/HBsAg (крупные, средние и малые поверхностные гликопротеины) и HBx (антиген HBV х, регулятор транскрипции, необходимый для инициирования инфекции). При попадании вируса в гепатоциты нуклеокапсид HBV переносится в ядро, чтобы высвободить геном rcДНК. В нуклеоплазме rcДНК превращается в ковалентно-непрерывную кольцевую ДНК (cccДНК), которая обертывается гистонами с образованием эписомальной хроматизированной структуры. Затем он служит в качестве шаблона транскрипции для всех вирусных транскриптов, которые переводятся в различные вирусные белки. Помимо кодирования капсидного белка и вирусной полимеразы, прегеномная РНК преобразуется обратно в новую rcДНК внутри вирусного капсида.ДНК, содержащие нуклеокапсиды в цитоплазме, либо рециркулируют в ядро для поддержания резервуара cccДНК, либо окутывается и секретируется через эндоплазматический ретикулум. Помимо полных инфекционных вирионов (диаметром 42 нм) инфицированные клетки производят большой избыток геномно- свободных, неинфекционных субвирусных сферических или нитевидных частиц размером 22 нм. Интеграция вирусного генома в геноме хозяина может происходить случайным образом; он не требуется для вирусной репликации, но является одним из важных механизмов, участвующих в трансформации гепатоцитов.
Генетическая изменчивость HBV
Недостаточная активность в области коррекции обратной транскриптазы приводит к частым мутациям вирусного генома. Это приводит к сосуществованию генетически различных вирусных видов у инфицированных лиц, также называемых вирусными квазивидами, которые развиваются в зависимости от давления со стороны среды хозяина. Считается, что взаимодействие между вирусом, гепатоцитом и иммунным ответом или противовирусным лечением приводит к появлению мутантов HBV, которые способны избегать иммунных реакций или противовирусных препаратов. Анализ расщепления нуклеозидов в геноме позволил идентифицировать девять генотипов (A-I) и несколько подгенотипов.
Иммунопатогенез
При острых разрешающих инфекциях ответ врожденной и адаптивной иммунной системы на HBV эффективен и своевременен. Клиренс вируса включает в себя индукцию устойчивой адаптивной Т-клеточной реакции, индуцирующей как цитолитически зависимый, так и независимый противовирусный эффект посредством экспрессии противовирусных цитокинов, а также индукцию В-клеток, производящих нейтрализующие антитела, предотвращающие распространение вируса. Обновление гепатоцитов, полученное в результате гибели инфицированных клеток, приводит к разложению ccc ДНК.

Когда острая инфекция становится хронической, происходит прогрессирующее нарушение функции Т-клеток, характерных для HBV. Хроническая инфекция HBV прогрессирует через отдельные фазы заболевания, которые тесно связаны с возрастом.Было замечено, что у детей и молодых людей с хронической инфекцией HBV иммунный профиль, который менее снижен, чем у пожилых пациентов, бросает вызов концепции иммунной толерантности. Несколько исследований показали, что HBV сохраняется при вирусной и глобальной T-клеточной дисфункции, опосредуемой множеством регуляторных механизмов, но без явных иммунных сигнатур на основе Т-клеток для клинических фенотипов (или клинической фазы инфекции). Недавние исследования в области генома недавно идентифицировали ген INTS10 при 8p21.3 как новый локус, способствующий восприимчивости к стойкой инфекции HBV среди китайских испытуемых и являющийся причинным для клиренса HBV путем активации IRF3, а затем экспрессии антивирусных интерферонов, тем самым подчеркивая роль врожденного иммунитета в клиренсе вируса.

Естественная динамика и новая номенклатура для хронических состояний
Хроническая инфекция HBV представляет собой динамический процесс, отражающий взаимодействие между репликацией HBV и иммунным ответом хозяина, и не все пациенты с хронической инфекцией HBV имеют хронический гепатит (CHB). Естественная динамика хронической инфекции HBV была схематически разделена на пять фаз с учетом наличия HBeAg, уровней ДНК HBV, аланинаминотрансферазы (ALT) и, в конечном счете, наличия или отсутствия воспаления печени (рис.1). Новая номенклатура основана на описании двух основных характеристик хронической инфекции: инфекция и гепатит.
Однако, несмотря на эту номенклатуру, у значительного числа пациентов разовое выявление маркеров репликации HBV, а также маркеров активности болезни не позволяет немедленно классифицировать одну из фаз. В большинстве случаев необходим последовательный мониторинг сывороточного уровня HBeAg, HBV и уровней ALT, но даже после полной оценки некоторые предметы попадают в неопределенную серую область, и лечение должно быть индивидуализировано. Фазы хронической инфекции HBV не обязательно являются последовательными:
Фаза I: HBeAg-положительная хроническая инфекция HBV, ранее называемая фазой «иммунной толерантности»; характеризующаяся наличием сывороточного HBeAg, очень высокий уровень ДНК HBV и ALT постоянно в нормальном диапазоне в соответствии с традиционными значениями точки разделения [верхняя граница нормы (ВГН) приблизительно 40 МЕ/л.]. В печени присутствует минимальное или вообще отсутствует некротическое воспаление или фиброз, но высокий уровень интеграции ДНК HBV и расширение клонального гепатоцита позволяет предположить, что гепатокарциногенез может начаться уже на этой ранней стадии инфекции. Эта фаза более частая и продолжительная у пациентов, инфицированных перинатально, и связана с сохраненной функцией Т-клеток, характерной для HBV, по крайней мере до достижения ранней зрелости. Частота спонтанной потери HBeAg на этом этапе очень мала. Эти пациенты очень заразны из-за высокого уровня ДНК HBV.
Фаза 2: HBeAg-положительный хронический гепатит B характеризуется наличием сывороточного HBeAg, высоким уровнем ДНК HBV и повышенным ALT. В печени наблюдается умеренное или тяжелое воспаление печени и ускоренное прогрессирование фиброза. Это может происходить после нескольких лет первой фазы и более часто и/или быстро достигается у субъектов, инфицированных во взрослом возрасте. Результат этой фазы является переменным. Большинство пациентов могут добиться сероконверсии HBeAg и подавления ДНК HBV и войти в фазу HBeAg-отрицательной инфекции. Другие пациенты могут не контролировать HBV и прогрессировать до HBeAg-отрицательной фазы CHB в течение многих лет.
Вложение 1.jpg больше недоступно
Фаза 3: HBeAg-негативная хроническая инфекция HBV, ранее называемая фазой «пассивного носителя», характеризуется наличием сывороточных антител к HBeAg (анти-HBe), неопределяемым или низким (<2000 МЕ/мл) уровнем ДНК HBV и нормальным ALT в соответствии с традиционными значениями точки разделения (ВГН ~ 40 МЕ/л). Однако у некоторых пациентов на этой фазе могут быть уровни ДНК HBV>2000 МЕ/мл (обычно <20 000 МЕ/мл), сопровождающиеся устойчиво нормальным ALT, и минимальной некровоспалительной активностью печени и слабым фиброзом. Эти пациенты имеют низкий уровень риска развития цирроза или HCC, если они остаются в этой фазе, но заболевание может прогрессировать до CHB, обычно у пациентов с отрицательным HBeAg. Уменьшениеи/или сероконверсия HBsAg могут возникать спонтанно в 1-3% случаев в год. Обычно утаких пациентов может наблюдаться низкий уровень HBsAg сыворотки (<1000 МЕ/мл).
Фаза 4: HBeAg-отрицательный хронический гепатит B характеризуется отсутствием HBeAg сыворотки, как правило, с обнаруживаемым анти-HBe, а также постоянным или колеблющимся от умеренного до высокого уровня сывороточной ДНК HBV (часто ниже, чем у пациентов с положительным HBeAg), а также изменяющиеся или постоянно повышенные значения ALT. Гистология печени демонстрирует некровоспалимость и фиброз. Большинство из этих пациентов являются носителями вариантов HBV в предраковых и/или базальных в промоторных областях ядра, которые нарушают или ликвидируют экспрессию HBeAg. Эта фаза связана с низкими темпами спонтанной ремиссии.
Фаза 5: отрицательная HBsAg фаза характеризуется сывороткой отрицательной HBsAg и положительными антителами к HBcAg (анти-HBc), с или без выявляемых антител к HBsAg (анти-HBs). Эта фаза также известна как «скрытая инфекция HBV». В редких случаях отсутствие HBsAg может быть связано с чувствительностью анализа, используемого для обнаружения. Пациенты в этой фазе имеют нормальные значения ALT и обычно, но не всегда, необнаруживаемые ДНК HBV сыворотки. ДНК HBV (cccДНК) часто обнаруживается в печени. Уменьшение HBsAg до начала цирроза связано с минимальным риском цирроза, декомпенсации и HCC и улучшением выживаемости. Однако, если цирроз развился до потери HBsAg, у пациентов остается риск HCC, поэтому наблюдение за HCC должно продолжаться. Иммуносупрессия может приводить к реактивации HBV у таких пациентов.

Факторы, связанные с прогрессированием цирроза и HCC
Риск прогрессирования цирроза и HCC является переменным и зависит от иммунного ответа хозяина. Пятилетняя кумулятивная частота цирроза у пациентов, не получавших лечения от CHB колеблется в диапазоне от 8% до 20%, а среди пациентов с циррозом пятилетний кумулятивный риск декомпенсации печени составляет 20%. Годовой риск HCC у пациентов с циррозом составляет 2-5%.

HCC в настоящее время является главной проблемой для пациентов с диагностированным HBV и может развиваться даже у пациентов, которые получили эффективное лечение. Риск развития HCC выше у пациентов с одним или несколькими факторами, присущими организму-хозяину (цирроз, хроническое некровоспаление печени, пожилой возраст, мужской пол, африканское происхождение, злоупотребление алкоголем, хронические инфекции в сочетании с другими вирусами гепатита или вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], диабет или метаболический синдром, активное курение, положительный семейный анамнез) и/или свойствами HBV (высокая ДНК HBV и/или HBsAg, генотип HBVC>B, специфические мутации). Вышеуказанные факторы, по-видимому, влияют на прогрессирование цирроза у пациентов с HBV, не получивших лечения.
Недавно было разработано несколько показателей риска для прогнозирования HCC у пациентов с CHB. Большинство из них, такие как GAG-HCC, CU-HCC и REACH-B, были определены и подтверждены у азиатских пациентов,не получавших лечения от CHB, но они, похоже, не дают хорошей предсказуемости в большинстве исследований, включая пациентов, представителей европеоидной расы CHB. Недавно разработанный и проверенный новый показатель PAGE-B обеспечивает хорошую предсказуемость для HCC в течение первых 5 лет терапии энтекавиром или тенофовиром у белых, в основном европейских пациентов с CHB и может быть легко применен в клинической практике, поскольку он основывается на доступных показателях (тромбоциты, возраст, пол). Параметр PAGE-B, по-видимому, предсказывает развитие HCC даже у пациентов, не получавших лечения от CHB.
Первоначальная оценка пациента с хроническим HBV
Первоначальная оценка пациента с хронической инфекцией HBV должна включать полную историю, физическое обследование, оценку активности и тяжести заболевания печени и маркеров инфекции HBV (рис.1). Кроме того, всем ближайшим родственникам и сексуальным партнерам пациентов с хронической инфекцией HBV следует рекомендовать пройти тестирование на серологические маркеры HBV (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc) и пройти вакцинацию, если результаты их анализов отрицательны для этих маркеров.

(1) Оценка тяжести заболевания печени важна для выявления пациентов для лечения и контроля HCC. Она основан на физическом осмотре и биохимических параметрах (аспартатаминотрансфераза [АСТ] и ALT, гамма-глутамилтранспептидаза [GGT], щелочная фосфатаза, билирубин и сывороточный альбумин и гамма-глобулины, полный анализ крови и протромбиновое время). Всем пациентам рекомендуется абдоминальное ультразвуковое исследование печени. Биопсия печени или неинвазивное исследование должны проводиться для определения активности заболевания в тех случаях, когда биохимические показатели и показатели HBV-маркеров дают не убедительные результаты. Из неинвазивных методов, которые включают измерения плотности печени и биомаркеров фиброза печени, наиболее изучена и, как представляется, обеспечивает более высокую диагностическую точность для выявления цирроза, транзиентная эластография. Диагностическая точность всех неинвазивных методов выше при исключении, нежели чем подтверждении выраженного фиброза или цирроза. Результаты транзиентной эластографии могут быть искажены в случае сильного воспаления, связанного с высокими уровнями ALT.
(2) Выявление HBeAg и анти-HBe важно для определения фазы хронической инфекции HBV.
(3) Измерение уровня сыворотки ДНК HBV имеет важное значение для диагностики, определения фазы заболевания, выбора лечения и последующего мониторинга пациентов.
(4) Определение количества сыворотки HBsAg может быть полезным, особенно при HBeAg-отрицательной хронической инфекции HBV и у пациентов, получающих интерферон-альфа (1FNa).
(5) Генотип HBV не обязателен для первоначальной оценки, хотя он может оказаться полезным для отбора пациентов, которые будут лечиться с помощью IFNa для прогнозирования информации о вероятности ответа на терапию IFNa и риске развития HCC.
(6) Сопутствующие заболевания, включая алкогольное, аутоиммунное, метаболическое заболевание печени со стеатозом или стеатогепатитом и другими причинами хронического заболевания печени, должны систематически исключаться, включая инфекции, ассоциированные с вирусом гепатита D (HDV), вирусом гепатита C (HCV) и ВИЧ.
(7) Необходимо провести тестирование на антитела против вируса гепатита А (анти-HAV), и пациентам с отрицательным анти-HAV следует рекомендовать вакцинацию против HAV. (например, 6 и 12 месяцев вместо 24 и 48/52 недель, соответственно).

РекомендацииЦели терапии
Основной целью лечения пациентов с хронической инфекцией HBV является повышение продолжительности и качества жизни путем предотвращения прогрессирования заболевания и, следовательно, развития HCC. Дополнительными целями противовирусной терапии являются предотвращение передачи инфекции от матери ребенку, реактивация гепатита В и профилактика и лечение внепеченочных проявлений, связанных с HBV. Вероятность достижения этих целей зависит от сроков лечения во время естественного протекания инфекции, а также от стадии заболевания и возраста пациентов, на момент начала лечения. Регресс фиброза и цирроза можно рассматривать как дополнительную цель лечения у пациентов с установленным развитым фиброзом или циррозом, хотя их влияние не было полностью определено в клинических выводах. Стратегии лечения, направленные на предотвращение развития HCC, могут несколько отличаться от тех, которые необходимы для предотвращения развития фиброза.
У пациентов с HCC, индуцированным HBV, целями нуклеозидно-аналоговой (NA) терапии, являются, во-первых, подавление репликации HBV, чтобы инициировать стабилизацию заболевания печени, вызванного HBV и предотвратить развитие заболевания, а во-вторых, снижение риска HCC после лечебной терапии HCC. Стабилизация HBV-индуцированного заболевания печени так же может рассматриваться, как предпосылка для безопасного и эффективного применения методов лечения HCC.

У пациентов с острым гепатитом B предотвращение риска острой или под острой печеночной недостаточности является основной целью лечения. Улучшение качества жизни путем сокращения продолжительности связанных с заболеванием симптомов, а также снижение риска хронического заболевания также можно рассматривать как цели лечения.
Итоги лечения
Рекомендации
• Достижение долгосрочной супрессии уровней ДНК HBV представляет собой основную цель всех имеющихся стратегий лечения (Уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Достижение снижения HBeAg с или без сероконверсии анти-HBe у пациентов с HBeAg-положительным CHB является значимым итогом, так как оно часто представляет собой частичный иммунный контроль хронической инфекции HBV (Уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации1).
• Биохимический ответ, определяемый, как нормализация ALT, следует рассматривать как дополнительный итог, который достигается у большинства пациентов с долговременным подавлением репликации HBV (Уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации1).
• Снижение HBsAg с сероконверсией анти-HBs или без нее является оптимальным итогом, поскольку оно указывает на глубокое подавление репликации HBV и экспрессии вирусного белка (Уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 1).
Вложение 2.jpg больше недоступно
Уровень репликации HBV представляет собой самый сильный единичный прогностический биомаркер, связанный с прогрессированием заболевания и долгосрочным результатом хронической инфекции HBV. Было доказано, что ингибирование репликации вируса антивирусным лечением позволяет устранить хроническую спровоцированную HBV некровоспалительную активность и прогрессирующие фиброзные процессы в печени у подавляющего большинства пациентов, в свою очередь снижая риск HCC. Поэтому он является краеугольным камнем всех наших текущих терапевтических стремлений. Уровень подавления ДНК HBV, который должен быть получен для достижения этих преимуществ, не достаточно определен, но предполагается, что чем он ниже, тем лучше.
Вызванное лечением исчезновениеHBeAg и сероконверсия к анти-HBe характеризуют индукцию частичного иммунного контроля, часто приводящую к низкой репликативной фазе хронической инфекции HBV. Является ли это долговременной фазой, может быть подтверждено только после прекращения лечения. После прекращения лечения, может возникать серореверсия HBeAg, а также развитие HBeAg-отрицательного CHB (даже после лечения консолидацией NA), делая этот итог менее надежным.Следовательно, продолжение пероральной противовирусной терапии независимо от ответа HBeAg до исцезновенияHBsAg стало альтернативной стратегией.Подавление ДНК HBV до неопределяемых уровней обычно связано с нормализацией уровней ALT. Сохранение повышенных уровней ALT у пациентов с полным подавлением репликации вируса связано с более низкой вероятностью регрессии фиброза и может быть причиной прогрессирования гистологического заболевания. Наиболее вероятным объяснением этих выводов является наличие сопутствующего поражения печени, такого как алкогольный или безалкогольныйстеатоз печени. В то же время, кратковременные вспышки ALT могут указывать на некоторый уровень восстановления иммунитета и могут быть связаны с благоприятным исходом.
Исчезновение HBsAg рассматривается как оптимальный итог лечения, называемый «функциональным лечением», но его редко удается достичь с помощью нашего современного противовирусного арсенала. Спонтанная серореверсия HBsAg с реактивацией воспалительного процесса печени после исчезновения HBsAg встречается редко и может возникать у пациентов со значительным нарушением иммунной функции. Основным преимуществом исчезновения HBsAg является то, что оно позволяет безопасно прекратить противовирусную терапию.
Поскольку хроническая инфекция HBV не может быть полностью искоренена из-за стойкости cccDNA и интегрированной ДНК HBV, остается неясным, способствует ли исчезновение HBsAgпредотвращению долговременных осложнений хронической инфекции HBV, в большей степени, чем можно достичь путем только подавления репликации HBV ДНК. HCC по прежнему может развиваться даже после произвольного исчезновенияHBsAg (годовой показатель приблизительно 0,55%). Однако риск ниже, если исчезновение HBsAg достигнуто в юном возрасте и/или при отсутствии выраженного фиброза.

В группе азиатских пациентов, за которой велось наблюдение в течение 287 пациенто-лет после нуклеозидной аналоговой (NA) терапии, вызвавшей серологическое выведение HBsAg, было выявлено лишь два пациента с циррозом начального уровня, которые получили развитие HCC или умерли (0,7% годовой риск), что является значительно более низким показателем по сравнению с пациентами, подобранными по показателю предрасположенности, без серологического выведения HBsAg (HR 0,09, p <0,01).

Показания для лечения Рекомендации

• Все пациенты с HBeAg-положительным или отрицательным хроническим гепатитом B, определяемым ДНК HBV> 2000 МЕ/мл, ALT>ВГН и/или, по крайней мере, умеренным печеночным некровоспалением или фиброзом подлежат лечению (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с компенсированным или декомпенсированным циррозом нуждаются в лечении при любом детектируемом уровне ДНК HBV и независимо от уровней ALT (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с ДНК HBV>20 000 МЕ/мл и ALT>2xВГН должны начать лечение независимо от степени фиброза (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV, определяемой стабильно нормальным уровнем ALT и высоким уровнем ДНК HBV, могут проходить лечение, если они старше 30 лет, независимо от тяжести гистологических повреждений печени (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 2).
• Пациенты с HBeAg-положительной или HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и семейным анамнезом HCC или цирроза и внепеченочных проявлений могут проходить лечение, даже если типовые показания к лечению не выполняются (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 2).

Показания к лечению обычно одинаковы как для HBeAg-положительных, так и для HBeAg-отрицательных CHB (рис.2). Они основываются, главным образом, на сочетании трех критериев:
• Уровни ДНК HBV в сыворотке крови
• Уровни ALT в сыворотке крови
• Серьезность заболевания печени


Лечение для пациентов без цирроза следует рассматривать в случае, когда их показатели уровня ДНК HBV выше 2000 МЕ/мл, уровни ALT в сыворотке выше традиционного ВГН (~ 40 МЕ/л) и в зависимости от тяжести заболевания печени, которое традиционно оцениваются при помощи биопсии, показывающей по меньшей мере умеренное некровоспаление и/или, по крайней мере, умеренный фиброз. Пациенты с ДНК HBV>20 000 МЕ/мл и ALT>2xВГН могут начать лечение даже без проведения биопсии печени. Биопсия печени может предоставить дополнительную полезную информацию, но она обычно не изменяет решение для лечения. Неинвазивный метод оценки степени фиброза полезен и наиболее критичен, с точки зрения наблюдения, для подтверждения или исключения цирроза полезен у пациентов, которые начинают лечение без проведения биопсии печени.
У пациентов с ДНК HBV>2000 МЕ/мл и с наличием, по крайней мере, умеренного фиброза лечение может быть начато, даже если уровни ALT являются нормальными. У пациентов, которые не могут или не хотят проходить биопсию печени, неинвазивные маркеры фиброза могут также использоваться для принятия решений по показаниям к лечению.
Как более подробно описано в КР EASL-ALEH для «неинвазивных тестов для оценки тяжести и прогноза заболевания печени», пациенты с хронической инфекцией HBV либо с нормальным ALT, либо с плотностью печени >9кПа, либо с повышенным ALT, но ВГН ниже 5x и плотностью печени >12 кПа при достоверной переходной эластографии могут считаться имеющими тяжелый фиброз или цирроз. Эквивалентные срезы других эластографических или серологических методов оценки фиброза печени также могут быть использованы после подтверждения у пациентов с хронического гепатита В.
Показания к лечению могут также учитывать возраст пациентов, состояние здоровья, риск передачи HBV, семейный анамнез по HCC или циррозу и внепеченочные проявления (рис.2).



Наблюдение пациентов, неполучающих лечения
Рекомендации

• Пациенты с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV, моложе 30 лет и не выполняющие ни одного из вышеуказанных показаний к лечению, должны наблюдаться по крайней мере каждые 3-6 месяцев (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и уровнем ДНК HBV в сыворотке <2000 МЕ/мл, которые не выполняют ни одного из вышеуказанных показаний к лечению, должны наблюдаться каждые 6-12 месяцев (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и уровнем ДНК HBV в сыворотке≥2,000 МЕ/мл, которые не выполняют ни одного из вышеуказанных показаний к лечению, должны наблюдаться каждые 3 месяца в течение первого года и каждые 6 месяцев после этого (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 1).

Пациенты, не являющиеся кандидатами на получение противовирусной терапии, должны наблюдаться с периодическими оценками уровней ALT и ДНК HBV в сыворотке, а также для оценки степени фиброза печени неинвазивными маркерами (рис.2). Пациенты с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV, которые не получают лечения, должны проходить измерения уровня ALT по крайней мере каждые 3 месяца, измерение ДНК HBV каждые 6-12 месяцев и оценку степени фиброза печени каждые 12 месяцев.

Пациенты с HBeAg-отрицательной хронической инфекцией HBV и ДНК HBV<2000 МЕ/мл должны проходить анализ ALT каждые 6-12 месяцев, а также периодические исследования уровня ДНК HBV и степени фиброза печени, возможно, каждые 2-3 года. Количественное определение уровней HBsAg может быть полезным при принятии решения о частоте последующих наблюдений у таких пациентов. Пациентам можно наблюдать за уровнями ALT каждые 12 месяцев, а оценку ДНК HBV и фиброза проводить каждые 3 года, при уровне HBsAg<1000 МЕ/мл, для пациентов с уровнями HBsAg≥1000 МЕ/мл рекомендуется наблюдение за уровнем ALT каждые 6 месяцев, и оценка HBV-ДНК и степени фиброза печени по крайней мере каждые 2 года. Пациентам с HBeAg-негативной хронической инфекцией HBV и ДНК HBV≥2,000 МЕ/мл необходимо наблюдать за ALT по крайней мере каждые 3 месяца в течение первого года и каждые 6 месяцев после этого, а также контролировать уровень ДНК HBV и степень фиброза печени с помощью неинвазивных методов каждый год в течение не менее 3 лет. Если никаких показаний к лечению в течение первых 3 лет наблюдения не выявлено, им следует наблюдаться всю жизнь, как и всем пациентам на этом этапе.


Стратегии лечения
В настоящее время существует два основных варианта лечения пациентов с CHB: лечение с использованием нуклеозидно-аналоговой терапии NA или интерферона-альфа (IFNa), в настоящее время пегилированный (PegIFN) (таблица 2). NA терапия, одобренная в Европе для лечения HBV, включает ламивудин (LAM), адефовир dip-ivoxil (ADV), энтекавир (ETV), телбивудин (TBV), тенофовир дизопроксил фумарат (TDF) и тенофовир алафенамид (TAF) и может быть отнесена к способам лечения, которые связаны с низким порогом устойчивости к HBV (LAM, ADV, TBV ) и к тем, которые имеют высокий порог устойчивости к HBV (ETV, TDF, TAF) (рис.3). Основным преимуществом лечения сильнодействующими NA с высоким порогом устойчивости (т.е. ETV, TDF, TAF) является его предсказуемая высокая долгосрочная антивирусная эффективность, приводящая ДНК HBV к необнаруживаемым уровням у подавляющего большинства пациентов, а также его благоприятные показатели безопасности (таблица 2). Эти препараты можно безопасно использовать любому пациенту, инфицированному HBV, и они представляют собой единственный вариант лечения для нескольких подгрупп пациентов, в том числе с декомпенсированным заболеванием печени, трансплантированной печенью, внепеченочными проявлениями, острым гепатитом B или тяжелым хроническим обострением HBV. NA также являются единственным вариантом для предотвращения реактивации HBV у пациентов с иммуносупрессией. Кроме того, предотвращение передачи HBV у пациентов с высокой виремией, которые не соответствуют типичным критериям начала лечения, указывает на другие показания, в которых должны использоваться только препараты NA. Обоснование подхода, основанного на применении PegIFN, заключается в том, чтобы обеспечить длительный иммунологический контроль с определенной продолжительностью лечения. Основными недостатками лечения PegIFN являются высокая изменчивость ответа и его неблагоприятные показатели безопасности, из-за чего значительное число пациентов не могут или не хотят получать такое лечение (таблица 2). Отбор пациентов в зависимости от активности болезни, генотипа HBV, стадии заболевания, а также уровней ДНК HBV, статусы HBsAg и HBeAg могут быть полезными индикаторами для прогнозирования вероятности индивидуального ответа. Ранние прогностические факторы лечения установлены и могут использоваться в качестве дополнительных инструментов (например, правил остановки) для индивидуализации стратегии лечения, что помогает прекратить прием PegIFN на ранней стадии у пациентов с низкой вероятностью долгосрочной реакции.
Теоретически комбинированное использование NA и PegIFN может обеспечить преимущества путем сочетания мощного противовирусного эффекта NA и иммунной модуляции IFN.[/b]
Вложение 3.jpg больше недоступно
Однако доказательств преимуществ такого комбинированного подхода недостаточно, и по-прежнему остается множество нерешенных вопросов относительно отбора пациентов, сроков и продолжительности комбинированного лечения, которые возможно будут решены в будущих исследованиях.

Определение реакции
Реакции можно разделить на вирусологические, серологические, биохимические и гистологические. Все реакции могут быть оценены в несколько временных периодов во время и после терапии. Определение вирусологических реакций варьируются в зависимости от времени (во время или после терапии) и типа лечения.
Вирусологические реакции
(1) Нуклеозидно-аналоговая терапия (NA)
• Вирусологический ответ на терапию NA определяется как неопределяемая с помощью анализа чувствительной полимеразной цепной реакции (ПЦР) ДНК HBV с пределом обнаружения 10 МЕ/мл. Первичное отсутствие реакции определяется снижением сывороточной ДНК HBV менее чем на 1log10 после 3 месяцев терапии. Частичная вирусологическая реакция определяется как снижение ДНК HBV более чем на 1 log10 МЕ мл, но обнаруживаемая ДНК HBV после по меньшей мере 12 месяцев терапии у соответствующих пациентов. Вирусологический прорыв определяется как подтвержденное повышение уровня ДНК HBV более 1 log10 МЕ/мл по сравнению с наименьшим значением уровня ДНК HBV; он может предшествовать биохимическому прорыву, характеризующемуся увеличением уровней ALT.
Сопротивление HBV препаратам NA характеризуется выбором вариантов HBV с аминокислотными заменами, которые придают пониженную восприимчивость к вводимым NA препаратам.
• У пациентов, прекративших NA терапию, устойчивую вирусологическу юреакцию можно определить, как уровень ДНК HBV в сыворотке <2000 МЕ/мл в течение по меньшей мере 12 месяцев после окончания терапии.
(2) Пегилированный интерферон-альфа (PegIFN)
• Вирусологическая реакция определяется как уровень ДНК HBV в сыворотке <2000 МЕ/мл. Ее обычно оценивают через 6 месяцев и в конце терапии.
• Устойчивая вирусологическая реакция вне терапии определяется как уровень ДНК HBV в сыворотке <2000 МЕ/мл в течение по крайней мере 12 месяцев после окончания терапии.

Серологическими реакциями на HBeAg являются исчезновение HBeAg и сероконверсия HBeAg, то есть исчезновение HBeAg и развитие анти-HBe (только для пациентов с положительным HBeAg).
Серологическими реакциями на HBsAg являются исчезновение HBsAg и сероконверсия HBsAg, то есть исчезновение HBsAg и развитие анти-HB (для всех пациентов).
Биохимический ответ определяется как нормализация уровней ALT на основе традиционного значения верхней границы нормы (ВГН) (~ 40 МЕ/л). Поскольку активность ALT часто колеблется с течением времени, для подтверждения устойчивого биохимической реакции на лечение требуется минимальное послелечебное наблюдение с определением уровня ALT в течение не менее 1 года, не реже чем каждые 3 месяца. Следует отметить, что частоту биохимических реакций вне терапии иногда бывает трудно оценить, так как у некоторых пациентов с CHB в течение первого года после прекращения лечения до наступления долгосрочной биохимической ремиссии могут возникать временные повышения уровней ALT. В таких случаях для подтверждения устойчивой биохимической ремиссии вне терапии целесообразно будет обеспечить дополнительное пристальное наблюдение за уровнем ALT, в течение не менее 2 лет после повышения уровня ALT.
Гистологическая реакция определяется как уменьшение некровоспалительного процесса (на ≥2 пункта по показателю гистологической активности или по системе Ишака) без усугубления фиброза по сравнению с результатами гистологических исследований, проведенных до начала лечения.
NA терапия для «наивных» пациентов с CHB
Эффективность

Рекомендации

• Долгосрочное применение сильнодействующих препаратов NA с высоким порогом устойчивости - это предпочтительный метод лечения, независимо от тяжести заболевания печени (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Предпочтительными группами являются ETV, TDF и TAF в качестве монотерапии (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• LAM, ADV и TBV не рекомендуются при лечении CHB (уровень доказательности I, степеньубедительностирекомендации 1).

Таблица 2. Основные концепции и характерные особенности существующих в настоящее время концепций лечения хронического гепатита В.
Вложение 4.jpg больше недоступно
PegIFN, пегилированный интерферон альфа; ETV, энтекавир; TDF, тенофовира дезопроксил фумарат; TAF, тенофовира алафенамид; NA, аналоги нуклеозида/нуклеотида; рСКФ, расчетная скорость клубочковой фильтрации.
1 См. раздел ‘Стратегии лечения'.
2 Корректировка дозы у пациентов с рСКФ<50 мл/мин необходима для всех препаратов NA, за исключением TAF (рекомендации подозе TAFдля пациентов с CrCl<15 мл/мин, которые не получают гемодиализа, отсутствуют).
3 После 4 года лечения в серологических реакциях отмечается прекращение роста.
4 На данный момент не выявлено развития сопротивляемости TDF или TAF.
Вложение 5.jpg больше недоступно
Рис. 3. Кумулятивная частота резистентности к HBV для ламивудина (LAM), адефовира (ADV), энтекавира (ETV), телбивудина (TBV), тенофовира (TDF) и тенофовира алафенамида (TAF) в основных исследованиях у пациентов с нуклеозидами/нуклеотидами с хроническим гепатитом B. (Сопоставление имеющихся в настоящее время данных - не от прямых сравнительных исследований). Никаких доказательств резистентности не было выявлено после 8 лет лечения TDF


Эффективность всех NA оценивалась в ходе выборочных контролируемых клинических испытаниях III фазы (табл. 3 и 4). Стратегия лечения пациентов с не цирротическим и компенсированным цирротическим HBV одинакова, учитывая эффективность и долгосрочные показатели безопасности терапии NA. В случае с HBeAg-положительном CHBза 5 лет ETV достигают 99% кумулятивной вероятности вирусологического ответа и 53% вероятности исчезновения HBeAg. После 5 лет лечения TDF пациентов с HBeAg-положительным CHB, 97% тех, кто проходил лечение, получили вирусологический ответ, а у 73% был нормальный уровень ALT, в то время как исчезновение HBeAg отмечено в 49%, сероконверсия HBeAg в 40%, исчезновение HBsAg в 10% и сероконверсия HBsAg в 8% случаев.


У пациентов с HBeAg-отрицательным CHB 5-летняя кумулятивная вероятность вирусологических и биохимических реакций на ETV составила 98% и 95% соответственно, тогда как коэффициент резистентности к ETV составлял <1%. После 8 лет, 99% пациентов с HBeAg-отрицательным CHB, получавших TDF в предрегистрационном исследовании, добились вирусологического ответа (ДНК HBV<400 реплик/мл) без свидетельств резистентности TDF, а у 88% отмечена нормализация уровня ALT. В течение 3-4 лет лечения TDF у HBeAg-отрицательных пациентов с CHB в реальной практике частота вирусологического ответа варьировалась от 92% до 100% без появления сопротивления TDF, тогда как у 75% пациентов был нормализован уровень ALT. Ни у одного пациентас HBeAg-отрицательным CHB не отмечено исчезновение HBsAg в первый год терапии ETV или TDF, и лишь очень немногие (~ 1%) добились этого результатаза время долгосрочной (8 лет) терапии.
У пациентов с HBeAg-положительным CHB частота вирусологического ответа на TAF составляла 64% на 48 неделе и 75% на 96неделе. Исчезновение HBeAg и сероконверсия анти-HBe наблюдались у 14% и 10% пациентов на 48 неделе и 22% и 18% на 96 неделе, соответственно. В том же исследовании показатели нормализации ALT на 96 неделе, в соответствии с традиционными значениями, у пациентов, получавших TAF были выше, чем у получавших TDF (75% против 68%), в то время как только 1% пациентов добились исчезновения HBsAg.
У пациентов с HBeAg-отрицательным CHB, использование TAF достигло вирусологического ответа у 94% пациентов на 48 неделе который поддерживался в большинстве случаев на 96 неделе (90%). Лишь у одного пациента с HBeAg-отрицательным CHB, получавшего TAF (<1%), отмечено исчезновение HBsAg на 96 неделе. Эти вирусологические и серологические результаты аналогичны результатам, наблюдаемым в группах TDF в обоих исследованиях. Для TAF на сегодняшний день имеются лишь результаты 96-недельных исследований, при этом исследования все еще продолжаются (таблица 3 и 4).


Наблюдение пациентов, получающих препараты ETV, TDF или TAF Рекомендации

• Все пациенты, получающие NA, должны наблюдаться с проведением периодической оценки, включая уровни ALT и ДНК HBV в сыворотке (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с риском почечной недостаточности, лечившиеся любым NA, и все пациенты, независимо от наличия риска почечного заболевания, получавшиеTDF, должны проходить периодическоеобследование почек, включая, по крайней мере, определение расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и уровня сывороточного фосфата (уровень доказательности II-2, степеньубедительностирекомендации 1).
• Для пациентовс риском развития и/или с сопутствующим заболеванием почек или остиопатией, получающихTDF, необходимо рассмотретьвозможность перехода на ETV или TAF в зависимости от предыдущего воздействия LAM (уровень доказательности II-2/I, степеньубедительностирекомендации 1)

Все пациенты, которым требуется лечение с использованиемNA с высоким порогом резистентности (ETV, TDF, TAF), должны проходить периодическиеобследования. На базовом уровне должны выполняться полный анализ крови, исследованияпечени и почек (уровни рСКФ и сывороточного фосфата), определение уровня ДНК HBV в сыворотке, с помощью чувствительного ПЦР-анализа. Для пациентов с рСКФ<50 мл/мин рекомендуется соответствующаякорректировкадозыETV и TDF. Доза TAF остается на уровне 25 мг до тех пор, пока рСКФ не достигнет <15 мл/мин, с данными моделирования фармакокинетики, предполагающими отсутствие изменения дозы между <15 мл/мин и формальной почечной поддержкой, хотя это и не указано на этикетке (Vemlidy® SmPC). Кроме того, у всех пациентов необходимо оценивать базовыериски почечных осложнений. Высокий риск почечной недостаточности включает в себя один или несколько из следующих факторов: декомпенсированный цирроз, клиренс креатинина (рСКФ) <60 мл/мин, слабо контролируемая гипертензия, протеинурия, неконтролируемый диабет, активный гломерулонефрит, сопутствующие нефротоксические препараты или трансплантация паренхиматозных органов.Во время лечения функциональные исследования печени следует проводить каждые 3-4 месяца в течение первого года и каждые шесть месяцев после этого. Уровень ДНК HBVнеобходимо измерять каждые 3-4 месяца в течение первого года и каждые 6-12 месяцев после этого. HBsAg следует проверять с интервалом в 12 месяцев, если ДНК HBV остается необнаруживаемой.Пациенты, которыеизбавляются отHBsAg, должныпроходить тестированиенаанти-HB.Сообщалось о минимальных показателях снижения функции почек при длительной терапии с помощью ETV и TDF, но нефротоксический потенциал выше уTDF. Сообщалось о случаях синдрома Фанкони, связанных с терапией TDF и спасенных после перехода на ETV. Кроме того, исследования с использованием чувствительных маркеров клубочковой и канальцевыхфункций почек и минеральной плотности костной ткани также сообщили о хронических канальцевых повреждениях и снижениирСКФи минеральной плотности костей у пациентов, получавших TDF. Таким образом, сейчас представляется целесообразным контролировать всех пациентов с CHB, получавших терапию TDF, на наличие неблагоприятных почечных эффектов посредством определения сывороточного креатинина (рСКФ) и уровня фосфата в сыворотке.Кроме того, пациенты с CHBс высоком почечным риском, получающие какой-либо препарат NA, должны наблюдатьсяпосредствомконтроля уровня креатинина в сыворотке (рСКФ). Контрольпочек может проводиться каждые 3 месяца в течение первого года и каждые 6 месяцев после этого, если нет ухудшения.

Более тщательный мониторинг почек требуется пациентам, у которых развивается клиренс креатинина <60 мл/минили уровень фосфата в сыворотке <2 мг/дл. В двух регистрационных тестах TAF, TAF по сравнению с TDF продемонстрировал превосходство в воздействии препарата на несколько маркеров функции почек (как клубочковой, так и канальцевой) и костного обмена на 48 и 96 неделях. У обеих групп пациентов была отмечена разница в маркерах, отражающих почечную и костную функцию на 48 неделе. Значительное различие было отмечено в снижении рСКФ в обоих тестах: -0,6 мл/мин против -5,4 мл/мин у пациентов с положительным HBeAg (p<0,0001), -1,8 мл/мин против -4,8 мл/мин у пациентов с отрицательным HBeAg (p=0,004). Аналогичные изменения сывороточного креатинина были отмечены у пациентов, получавших TAF и TDF:у HBeAg-положительных пациентов, получавших TAF0,01 мг/дл против 0,03 мг/дл у получавшихTDF (p = 0,02); у HBeAg-отрицательных 0,01 мг/дл против 0,02 мг/дл (p = 0,32). Аналогичным образом, значительно меньшее процентное снижение минеральной плотности костной ткани было зарегистрировано у пациентов с TAF по сравнению с пациентами, прошедшими лечение с помощью TDFв шейке бедра(-0,10% против -1,72% у HBeAg-положительных пациентов [p<0,0001] и -0,29% против - 2,16% уHBeAg-отрицательных [p<0,0001]) и в позвоночнике (-0,42% против -2,29% уHBeAg-положительных, -0,88% против -2,51% у HBeAg-отрицательных. Дополнительные данные с биомаркерами функции канальцев почек и обновления костной ткани указывают на меньшие системные эффекты у TAF по сравнению с TDF с меньшим прогрессированием хронического заболевания почек и костными эффектами до 96 недели. Долгосрочные клинические данные отсутствуют, однако аналогичные результаты превосходства TAF над TDF также были выявлены в недавних исследованиях у ВИЧ-инфицированных пациентов с риском развития или с установленной почечной и костной недостаточностью. Эти данные о сопутствующих инфекциях также демонстрируют стабилизацию почечных параметров (СКФ, креатинин), но улучшение протеинурии, альбуминурии и канальчатой протеинурии (р <0,001), а также увеличение минеральной денситометрии бедренной и позвоночной кости от базового значения до 48-й недели (средний процент изменений +1,47 и +2,29, соответственно, p<0,05); с аналогичными результатами до 96 недели. Приведут ли эти результаты к улучшению результатов долгосрочного лечения у пациентов с CHB, еще предстоит определить, но оптимизированный профиль безопасности долгосрочной терапии NA может оказаться предпочтительным, особенно для стареющей популяции CHB, с нарастающими сопутствующими патологиями. Таким образом, у пациентов с CHB с ухудшением функции почек или с низкой рСКФ и/или с остеопенией/остеопорозом, особенно в старшем возрасте, при выборе терапии NA следует также учитывать минимизацию прогрессирования физиологического снижения в патологическое снижение (таблица 5). В таких подгруппах пациентов с CHB и ETV, и TAF являются подходящим выбором, при этом TAF имеет преимущество у пациентов с выявленной ранее чувствительностью к LAM.


Долгосрочные результаты в процессе NA терапии

Рекомендации

• Пациенты,получающие эффективную долгосрочную терапию NA должны оставаться под наблюдением для контроля HCC (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Контроль HCC является обязательным для всех пациентов с циррозом, а также пациентов со средним и высоким риском HCC в начале терапии NA (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
Вложение 6.jpg больше недоступно
Вложение 7.jpg больше недоступно
Было выявлено, что долгосрочная монотерапия ETV или TDF останавливает прогрессирование заболевания печени и может также приводить к значительному улучшению гистологического некровоспаления и фиброза, часто с регрессией установленного цирроза. Кроме того, осложнения ранее существовавшего декомпенсированного цирроза, особенно на ранней стадии декомпенсации, сокращаются или даже исчезают, а потребность в трансплантации печени резко снижается. HCC все еще может развиваться и остается главной проблемой для пациентов с CHB, получающих NA терапию. Длительная NA терапия, по-видимому, благоприятно влияет на заболеваемость HCC, когда учитываются данные выборочных или сопоставленных контролируемых исследований. Недавние данные свидетельствуют о том, что после первых 5 лет терапии ETV или TDF у пациентов с CHB, заболеваемость HCC снижается еще больше, причем снижение становится более очевидным у пациентов с циррозом на изначальном уровне. Кроме того, HCC, по-видимому, является единственным фактором, влияющим на долговременную выживаемость у пациентовс CHB, получающих лечение ETV или TDF, имевших или не имевших компенсированный цирроз. Поскольку NA терапия используются для большинства пациентов с CHB из-за ее благоприятного влияния на общий долгосрочный результат, основной клинической задачей является выявление пациентов с риском HCC, которым требуется тщательное наблюдение. В Азии оценки степени риска HCC, GAG-HCC, CU-HCC и REACH-B были подтверждены у азиатских пациентов с сахарным диабетом, однако лишь оценка риска PAGE-B, показала хорошую предсказуемость HCC у европеоидных пациентов с CHB, получавших лечение. Основываясь на показателях оценки риска HCC, пациентов можно разделить на группы с низким, средним и высоким риском развития HCC. Пациенты в группе низкого риска HCC не имеют или имеют незначительную вероятность развития HCC и, следовательно, возможно не требуют наблюденияза HCC.Несмотря на остающийся риск развития HCC, общая выживаемость улучшается у пациентов,получающих долгосрочное эффективное лечение с применением NA препаратов.

Исчезновение HBsAg в ходе долгосрочной терапии NA может произойти у меньшего числа пациентов с HBeAg-положительным CHB, (приблизительно 10-12% после 5-8 лет терапии), и редко встречается у пациентов с HBeAg-отрицательным CHB (<1-2% после 5-8 лет терапии).

Досрочное завершение терапии NA
Рекомендации
• NA терапию следует прекратить после подтверждения исчезновения HBsAg, при наличии или отсутствии сероконверсии анти-HB (уровень доказательности II-2, степеньубедительностирекомендации1).
• NA терапию можно прекратить пациентам с HBeAg-положительным CHB не имеющим цирроза, которые достигают стабильной сероконверсии HBeAg и необнаруживаемого уровня ДНК HBV и которые завершают не менее чем 12-месячный курс консолидационной терапии. Требуется внимательное наблюдение за пациентом после NA терапии (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).
• Прекращение приема NA препаратов некоторыми пациентами с нецирротическим HBeAg-отрицательным CHB, которые достигли длительного (≥3 лет) вирусологического подавления при помощи NA, можно рассмотреть, если можно гарантировать тщательное наблюдение пациента после терапии NA (уровень доказательности 11-2, степень убедительности рекомендации
Вложение 8.jpg больше недоступно
Поскольку терапия NA обычно не приводит к эрадикации HBV и редко приводит даже к исчезновению HBsAg, пациентам с CHB получающим NA терапию в большинстве случаев, назначается длительный терапевтическим режим. Широко распространенное правило остановки существует только для части пациентов с HBeAg-положительным CHB, которые могут прекратить NA, если они достигают сероконверсии HBeAg и неопределяемого уровня ДНК HBV, и завершили 6 или предпочтительно 12 месяцев последующей консолидационной терапии. Согласно существующим данным, сероконверсия HBeAg сохранится в большинстве случаев (приблизительно 90%), а вирусологическая ремиссия, определяемая как ДНК HBV<200000000 МЕ/мл, будет сохраняться у ~ 50% таких пациентов через 3 года после прекращения NA терапии. Клиницисты могут выбрать продолжение терапии NA до достижения HBsAg клиренса, который представляет собой самую безопасную конечную точку лечения.
Долгосрочная, возможно, бессрочная NA терапия обычно предоставляется пациентам с HBeAg-отрицательным CHB, которые, как считается, могут безопасно прекратить NA только в том случае, если они добиваются исчезновения HBsAg. Недавние свидетельства, в трех отдельных случаях с разницей в 6 месяцев, поступившие в основном из азиатских стран, показывают, что NA терапию можно прекращать пациентам с HBeAg-отрицательным CHB, которые достигают неопределяемого уровня ДНК HBV в сыворотке. Важным фактором, влияющим на вероятность вирусологической ремиссии вне NA терапии, является продолжительность периода не обнаружения ДНК HBV в течение терапии.Согласно существующим данным, вирусологическая ремиссия, определяемая как ДНК HBV <200000000 МЕ/мл, через 3 года после прекращения NA терапии будет сохраняться примерно у 50% таких пациентов, если у них сохранялась вирусологическая ремиссия на протяжении более двух лет во время терапии. Поскольку данные основаны на исследованиях с продолжительностью терапевтической вирусологической ремиссии от 2 до 5 лет, оптимальная продолжительность ремиссии NA до прекращения терапии остается неопределенной.
Поскольку изредка поступали сообщения об открытых вспышках гепатита и эпизодах, угрожающих жизни, у пациентов с ранее существовавшим циррозом которые прекращают NA терапию, пациентам с циррозом прекращение лечения в настоящее время не рекомендуется. Более того, NA терапия может быть прекращена только у пациентов, для которых можно будет обеспечить тщательное наблюдение за уровнями ALT и HBV ДНК, по крайней мере, в течение первого года после прекращения NA терапии. К сожалению, до настоящего времени не было выявлено достоверного способа предсказуемости ремиссии после NA. Критерии повторного лечения также важны, но еще не определены. Основываясь на разумной клинической оценке, показания к лечению для «наивных» пациентов с CHB также могут применяться для пациентов, прекращающих NA терапию.

Ведение пациента в случае неэффективной NA терапии
Рекомендации

• Профилактика устойчивости должна основываться на использовании NA терапии первой линии с высоким порогом устойчивости (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1)
• Соблюдение требований NA терапии следует проверять во всех случаях неэффективности терапии (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 1).
• Контроль за не эффективной терапией должен основываться на данных перекрестной резистентности NA (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Адаптация лечения должна выполняться, как только подтверждается вирусологическая не эффективность терапии NA (уровень доказательности I-1, степень убедительности рекомендации 1).

Предотвращение возникновения резистентности основано на использовании NA с высоким порогом резистентности и максимального подавления вируса посредством терапии первой линии (рис.3).
Следует избегать сочетания препаратов NA с низким порогом резистентности, таких как LAM или TBV с ADV, поскольку это может привести к нежелательному подавлению вируса и появлению полирезистентных штаммов. Кроме того, следует избегать последовательных монотерапий с агентами с низким порогом устойчивости, поскольку существует высокий риск возникновения полирезистентных штаммов.
Контроль неэффективной терапии NA у пациентов с CHB остается важнейшим вопросом в странах, в которых ETV, TDF и TAF недоступны или целиком предназначены для«наивных» пациентов или пациентов, проходивших лечение. С другой стороны, в странах, где NA с высоким порогом резистентности использовались в течение многих лет, влияние неэффективного лечения стало минимальным. Неэффективность лечения может быть определена как отсутствие первичной реакции, частичная вирусологическая реакция и вирусологический прорыв (см. раздел «Определение реакции»).
Отсутствие первичной реакции.
У пациентов с отсутствием первичной реакции на любые NA важно проверить их приверженность лечению. Несоблюдение требований лечения в настоящее время является основной причиной отсутствия первичной реакции. У пациента, соблюдающего требования к лечению, сотсутствием первичной реакции, генотипирование штаммов HBV для выявления возможных мутаций резистентности может помочь в разработке эффективного методалечения. Отсутствие первичной реакции почти всегда наблюдается только в случаях с ADV из-за неоптимальной антивирусной активности, что должно стать поводом для немедленного перехода на TDF или ETV.
Частичная вирусологическая реакция.
Частичная вирусологическаяреакция может встречаться при использовании всех доступных NA. Всегда важно проверить соблюдение требований к лечению. Если пациенты получают NA с низким порогом резистентности (LAM, ADV, TBV), рекомендуется перейти на более мощный препарат без перекрестной резистентности. В большинстве случаев частичная вирусологическая реакция при использовании ETV или TDF связана с очень высокой вирусной нагрузкой до лечения, и является не признаком отсутствия эффективности, а скорее пределом возможностей противовирусного препарата. У таких пациентов с частичной вирусологической реакцией на 48-й неделе необходимо учитывать уровни ДНК HBV на 48 неделе и их кинетику. Пациенты со снижающимся уровнем ДНК HBV в сыворотке могут продолжать лечение тем же агентом, учитывая увеличение скорости вирусологической реакции с течением времени и очень низкий риск резистентности при долгосрочной монотерапии с обоими агентами. Можно предположить, что тоже самое относится к TAF.

Для пациентов с эффектом «плато» уровня ДНК HBV, и особенно у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени,можно рассмотреть переход на другой препарат или комбинацию ETV + TDF/TAF (см. раздел «Долгосрочныерезультаты NA терапии»)
Вирусологический прорыв. Вирусологический прорыв у пациентов, соблюдающих требования к лечению, в основном связан с развитием резистентности к препаратам против HBV. Интенсивность вирусологического прорыва зависит от порога устойчивости NA. Лечение необходимо адаптировать, как только вирусный прорыв выявляется и подтверждается с разницей в один месяц, чтобы предотвратить дальнейшее увеличение вирусной нагрузки, последующее повышение ALT и прогрессирование заболевания печени, включая риск печеночной недостаточности.
Контроль резистентности к противовирусным препаратам
Несмотря на существование, резистентность к противовирусным препаратам стала контролируемой проблемой. Риск резистентности связан с высокими исходными уровнями ДНК HBV, медленным снижением ДНК HBV и предшествующим неоптимальным лечением с использованием NA. Резистентность должна выявляться с помощью мониторинга ДНК HBV, а идентификацию структуры резистентных мутаций, в идеале, следует использовать для адаптации стратегии лечения.
В случае резистентности следует назначить соответствующую спасательную терапию с наиболее эффективным противовирусным препаратом, который не обладает перекрестной резистентностью, чтобы свести к минимуму риск возникновения полирезистентных штаммов. В таблице 6 приведены данные о перекрестной резистентности для наиболее часто встречающихся вариантов резистентности. В таблице 7 приведены рекомендации по адаптации лечения. У пациентов с полирезистентностью тестирование генотипической резистентности должно проводиться в контрольной лаборатории. Сочетание TDF с ETV оценивалось в нескольких клинических исследованиях и, по-видимому, является безопасным вариантом в качестве спасательной терапии.
Монотерапия PegIFN для пациентов с CHB
Эффективность
Рекомендации

• PegIFN можно рассматривать как начальный вариант лечения для пациентов с легким или умеренным HBeAg-положительным или отрицательным CHB (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 2).
• Стандартная продолжительность PegIFN терапии составляет 48 недель (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Увеличение продолжительности терапии PegIFN дольше 48 недель может быть целесообразным для отдельных пациентов с HBeAg-отрицательным CHB (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 2).

Терапию PegIFN следует рассматривать только для пациентов с легким и умеренным CHB и, возможно, для отдельных пациентов с компенсированным циррозом, но без портальной гипертензии (таблица 2). У пациентов с HBeAg-положительным CHB коэффициент реакции через 6 месяцев после прохождения 12-месячной терапии PegIFN составляет 20-30% (таблица 3). Хотя у большинства пациентов реакция выражается в устранении HBeAg или в сероконверсии в течение первых 6 месяцев терапии, 6-месячный курс PegIFN и/или более низкая доза качественно уступают рекомендуемому 12-месячному курсу. Комбинированный результат, выражающийся в устранении HBeAg и уровне ДНК HBV<2000 МЕ/мл через 6 месяцев после лечения, был достигнут в 23% случаев при мета-анализе трех крупных исследований (таблица 3).

Среди пациентов, которые добились исчезновения HBeAg в течение 6 месяцев после лечения, отрицательная реакция на HBeAg сохранялась через 3 года после лечения в 81% случаев. Исчезновение HBsAg после 12 месяцев лечения происходит в 3-7% случаев. Интенсивность исчезновения HBsAg возрастает после окончания терапии PegIFN у пациентов с HBsAg-положительным CHB с устойчивыми вирусологическими ответами (табл. 3). Среди пациентов, у которых изначально достигнуто исчезновение HBeAg, у 30% наблюдалась исчезновение HBsAg после 3 лет наблюдения. Устойчивость исчезновения HBsAg и сероконверсии после PegIFN высока, хотя описаны случаи сероконверсии HBsAg.
У пациентов с HBeAg-отрицательным CHB 48-недельное предрегистрационное исследование PegIFN выявило устойчивые показатели биохимической и вирусологической реакций 60% и 44% через 6 месяцев и 31% и 28% через 3 года после окончания терапии (Таблица 4). PegIFN был менее эффективным у пациентов с HBeAg-отрицательным с генотипом D или E, где частота вирусологических реакций сохранялась в пределах 20%. В нескольких реальных исследованиях была рассмотрена эффективность PegIFN у пациентов с HBeAg-отрицательным CHB с генотипом B или C. В ретроспективном исследовании, проведенном в Корее приблизительно 30% пациентов с HBeAg-отрицательным генотипа C достигли вирусологической реакции через 1 год после окончания PegIFN.
Исчезновение HBsAg редко происходило во время терапии PegIFN у пациентов с HBeAg-отрицательным CHB, но в предрегистрационном исследовании, после прекращения PegIFN, уровень HBsAg-инфекции постепенно увеличивался с 3% на 6 месяце до 9% на 3-й годи до 12% на 5-й год (Таблица 4). Аналогичные показатели были подтверждены реальными исследованиями. В целом среди устойчивых респондентов приблизительно 30% достигли исчезновения HBsAg в долгосрочном периоде.
В двух исследованиях оценивалась безопасность и эффективность продления терапии PegIFN более 48 недель для пациентов с HBeAg-отрицательным CHB. В европейском рандомизированном исследовании с участием преимущественно пациентов с генотипом D, 96-недельная терапия PegIFN, по сравнению с 48-недельной терапией достигла более высоких уровней устойчивой вирусологической реакции (29% против 12%, p = 0,03) и исчезновения HBsAg (6% против 0%). Аналогичным образом, китайское исследование, в котором участвовали пациенты с HBeAg-отрицательным CHBс генотипом B или C, показало, что 72-недельная терапия PegIFN по сравнению с 48-недельной привела к более высоким темпам устойчивой вирусологической реакции (50% против 16%, p = 0,001) и исчезновение HBsAg (36% против 10%, р <0,05).

Наблюдение пациентов, получающих PegIFN терапию Рекомендации
• Все пациенты с CHB, получавшие PegIFN, должны наблюдаться с выполнением периодических оценок, по крайней мере, полного количества крови, ALT, TSH, сыворотки ДНК HBV и уровней HBsAg (уровень доказательности I/II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациентыс HBeAg-положительным CHB, получавшие PegIFN, также должны наблюдаться с выполнением периодических оценок HBeAg и анти-HBe (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациентам с CHB с вирусологической реакцией после терапии PegIFN следует оставаться под длительным наблюдением из-за риска рецидива (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).

Пациентам с HBeAg-положительным CHB следует проверяться через 3, 6 и 12 месяцев в процессе PegIFN терапии и через 6 и 12 месяцев после нее. Желаемый конечный результат лечения - это устойчивый уровень ДНК HBVв сыворотке <2000 МЕ/мл или даже большее снижение HBsAg, нормализация ALT у всех пациентов с CHB, а также сероконверсия HBeAg у пациентов с положительным HBeAg-положительным CHB. Устойчивая вирусологическая реакция после PegIFN обычно связана с ремиссией заболевания печени, но все подобные пациенты нуждаются в длительном наблюдении из-за риска обострения с развитием HBeAg-отрицательного CHB или даже серореверсии HBeAg у первоначально HBeAg-положительных пациентов. Риск возобновления HBV, по-видимому, со временем уменьшается. У пациентов с необнаруживаемым уровнем ДНК HBV (и отрицательным HBeAg) HBsAg следует проверять с интервалом в 12 месяцев, так как скорость снижения HBsAg увеличивается с течением времени. Пациенты, которые становятся HBsAg-отрицательными, должны быть протестированы на анти-HB.
Прогнозирование реакциина PegIFN и правила остановки
Рекомендации
• У пациентов с HBeAg-положительным CHB уровни HBsAg>20 000 МЕ/мл для генотипа B и C или снижение уровня HBsAg для генотипа A и D на 12 неделе терапии PegIFN ассоциируются с очень низкой вероятностью последующей сероконверсии HBeAg и могут использоваться в качестве правил остановки терапии PegIFN (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).
• У пациентов сHBeAg-положительным CHB с генотипом A-D уровни HBsAg>20 000 МЕ/мл на 24-ой неделе терапии PegIFN ассоциируются с очень низкой вероятностью последующей сероконверсии HBeAg и могут использоваться в качестве правил остановки терапии PegIFN (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).
• У пациентов с HBeAg-отрицательным CHB с генотипом D комбинация не снижающихся уровней HBsAg и снижения уровней ДНК HBV в сыворотке крови <2 log10 МЕ/мл на 12-ой неделе терапии PegIFNпредопределяет отсутствие реакции и должна использоваться как правило остановки терапии PegIFN (Уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).

Предварительное лечение. У пациентов с HBeAg-положительным CHB предварительными средствами прогнозирования реакции являются низкая вирусная нагрузка, высокие уровни ALT в сыворотке (2-5 раз выше ВГН), генотип HBV и высокие показатели активностипо биопсии печени

Генотипы HBV A и B ассоциируются с более высокими показателями сероконверсии HBeAg и исчезновения HBsAg по сравнению с генотипами C и D.
Упациентов сHBeAg-отрицательным CHB высокий уровень ALT, низкий базовый уровень ДНК HBV, молодой возраст, женский пол и генотип HBV были независимыми предикторами реакции на терапию PegIFN, но отрицательные и положительные значения этих переменных были низкими.
Пациенты с генотипами B или C имели большие шансы на получение реакции, чем пациенты с генотипом D. Используя объединенные данные нескольких исследований терапии PegIFN у пациентов с HBeAg-отрицательным CHB, базовая система баллов (в диапазоне от 0 до 7), которая объединяла пять переменных (Генотип HBV, ДНК HBV, уровни ALT, HBsAg и возраст) выявили пациентов с высокой и низкой вероятностью реакции, но этот показатель еще не был подтвержден. Базовое генетическое тестирование организма-хозяина для определения приоритетности пациентов с CHB для терапии PegIFN в настоящее время не рекомендуется в клинической практике, поскольку первые перспективные результаты не были подтверждены в последующих исследованиях.
В процессе лечения. В процессе лечения наиболее важным средством прогноза реакции на PegIFN являются уровни HBsAg в сыворотке крови, хотя на них влияет генотип HBV. У пациентов с HBeAg-положительным CHB снижение уровней HBsAg ниже 1500 МЕ/мл в течение 12 недель является разумным предиктором сероконверсии HBeAg (положительное прогностическое значение: 50%), тогда как уровни HBsAg>20 000 МЕ/мл для HBV генотипов B и C или снижение уровня HBsAg для HBV генотипов A и D ассоциируются с очень низкой вероятностью последующей сероконверсии HBeAg (Рис.4). На 24-ой неделе уровни HBsAg>20 000 МЕ/мл прогнозируют отсутствие реакции, независимо от генотипа (рис.4). Существенное снижение ДНК HBV на 12 неделе ассоциируется с 50% вероятностью сероконверсии HBeAg. Кроме того, уровни HBeAg и иммунологически индуцированные вспышки ALT с последующим снижением ДНК HBV связаны с более частой сероконверсией HBeAg. Тем не менее, клинически значимые предельные значения уровней ДНК HBV и HBeAg как инструментов для прогнозирования реакции на лечение не приводятся, они основаны на проверенных исследованиях с использованием достоверных результатов.
У пациентов сHBeAg-отрицательным CHB генотипа D комбинация недостаточного снижения уровней HBsAg и снижения ДНК HBV<2 log10 МЕ/мл на 12 неделе терапии PegIFN предсказывает отсутствие реакции (отрицательное прогностическое значение: 100%), (Рис.4). Данное правило остановки позволило бы приблизительно 20% пациентов прекратить терапию PegIFN. Для пациентов с HBeAg-отрицательным CHB с генотипом В или С не было разработано твердых правил остановки в процессе лечения, адля пациентов с генотипом A и E данных очень мало. В некоторых исследованиях также изучались прогнозы устойчивой реакции в процессе лечения.
Вложение 9.jpg больше недоступно
Вложение 10.jpg больше недоступно
Пациенты с HBeAg-отрицательнымCHB с не-D-генотипом достигшие ≥10% снижения уровня HBsAg в сыворотке крови от исходного уровняк 12-й неделе лечения PegIFN имели более высокую вероятность достижения устойчивой реакции, чем пациенты, достигшие снижениея <10% (47% против 16%, p<0,01), но положительное прогностическое значение было низким (~ 50%).
Безопасность PegIFN
Терапия PegIFN связана со значительными побочными эффектами, хотя пациенты с HBV, по-видимому, хорошо переносят ее, потому что они часто моложе и имеют меньше сопутствующих заболеваний, чем пациенты, которые лечились этим агентом при заражении HCV. Наиболее часто упоминаемые побочные эффекты -гриппозный синдром, мышечная боль, головная боль, усталость, потеря веса, депрессия, выпадение волос и местные реакции в месте инъекции. Могут происходить вспышки гепатита, которые могут привести к декомпенсации заболевания печени, поэтому PegIFN противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом. Лечение PegIFN также связано с легкой миелосупрессией, но нейтропения и тромбоцитопения обычно хорошо контролируются снижением дозы и лишь изредка приводят к клинически значимой инфекции или кровотечению. Сочетание PegIFN с телбивудином противопоказано из-за высокого риска невропатии.
Долгосрочные результаты терапии PegIFN
Рекомендации
• Пациенты с устойчивыми реакциями на терапию PegIFN и высоким исходным риском развития HCC должны оставаться под наблюдением для контроля HCC, даже если они добиваются исчезновения HBsAg (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 1).

У большинства пациентов, которые добиваются устойчивой реакции после терапии IFN или PegIFN, такая реакция сохраняется при длительном наблюдении, по крайней мере, 5 лет. У пациентов с устойчивой реакцией нет прогрессирования заболевания печени, а изначальные гистологические повреждения печени уменьшаются. HCC все еще может развиваться после терапии PegIFN, даже у пациентов с устойчивой реакцией после лечения, особенно у пациентов с ранее существовавшим циррозом.

Преимущества терапии PegIFN при заболевании HCC, по-видимому, более выражены у азиатских пациентов и, возможно, они выше, чем у терапии NA. Кроме того, старые групповые исследования со стандартным IFN и систематические обзоры показывают, что частота HCC снижается в у пациентов получавших лечение IFN по сравнению с пациентами с CHB не получавшими лечения, причем такой эффект был более выраженным у азиатских пациентов и у пациентов с устойчивыми реакциямивне терапии и/или с компенсированным циррозом. Групповые исследования как в случае HBeAg-положительном, так и в HBeAg-отрицательном CHB показали, что курсы стандартной IFN терапии ведет к улучшению общих долгосрочных результатов, включая выживаемость пациентов с устойчивой реакцией на лечение. Данные о выживании для терапии PegIFN отсутствуют, но в случае получения устойчивых реакций вне лечения, ожидаются идентичные благоприятные результаты. Частота исчезновения HBsAg у пациентов с устойчивой реакцией постепенно повышается, приближаясь к 50% через 5 лет после окончания терапии.
Комбинированное лечение CHB
NA плюс NA Рекомендации
• Не рекомендуется использовать комбинированную терапию Denovo с двумя NA с высоким порогом резистентности (ETV, TDF, TAF) (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• При лечении пациентов с недостаточной супрессией репликации HBV, достигающих «плато» во время длительной терапии ETV или TDF/TAF, можно рассмотреть переход на другой препарат или комбинирование обоих препаратов (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 2).


Было проведено всего несколько исследований, в которых оценивалась роль комбинированной терапии denovo с мощными NA в лечении наивной хронической инфекции HBV. В большом проспективном многоцентровом исследовании пациенты с HBeAg-положительным и отрицательным CHB были случайным образом распределены дляполучения терапии ETV, либо ETV плюс TDF. Первичная цель (ДНК HBV<50 МЕ/мл на 96 неделе) была достигнута у 76% и 83% пациентов, получавших моно- или комбинированную терапию, соответственно (p=0,088). В подгруппе пациентов с HBeAg положительным комбинация ETV/TDF достигла значительно более высоких показателей ДНК HBV<50 МЕ/мл (80% против 70%, p=0,046), что было всецело обусловлено HBeAg-положительной подгруппой с исходным уровнем ДНК HBV ≥108 МЕ/мл (79% против 62%). Однако различий в скорости сероконверсий HBeAg обнаружено не было. Ни у одного из пациентов не развилась резистентность, тогда как нормализация уровня ALT наблюдалась чаще в группе, получающей монотерапию ETV (82% против 69%). Эта комбинация не обеспечивала дополнительных преимуществ в отношении кинетики HBsAg.
Во втором двойном слепом исследовании наивные пациенты с положительным HBeAgс высоким уровнем ДНК HBV и нормальным уровнем ALT были случайным образом распределены для получения TDF плюс плацебо, либо комбинация TDF плюс эмтрицитабин в течение 192 недель. На 192неделе, 55% и 76% пациентов, получающих монотерапию TDF и в комбинированной группе, соответственно достигли первичного результата, ДНК HBV<69 МЕ/мл (p = 0,016).
Из тех, кто не достиг первичной цели, у большинства были низкие уровни продолжающейся репликации HBV, с ДНК HBVв сыворотке<500 МЕ/мл. Однако сероконверсия HBeAg наблюдалась только у 5% пациентов (все в группе монотерапии), в то время как ни у когорте развилось резистентности к HBV.

Хотя оба вышеуказанных исследования показали более высокий процент полного подавления ДНК HBV посредством комбинированной терапии NA у пациентов с HBeAg положительным с высокой исходной вирусной нагрузкой (ДНК HBV>108 МЕ/мл), различия в том, что касается уровней ДНК HBV в процессе лечения и клинические/серологические конечные результаты, наблюдаемые в обеих стратегиях, недостаточно сильны, чтобы рекомендовать сочетание denovo для этой группы пациентов.
Оптимальное ведение пациентов с недостаточной супрессией репликации HBV при длительном лечении мощными NA (ETV, TDF или TAF) по-прежнему остается предметом споров. У большинства из этих пациентов наблюдается непрерывное снижение уровней ДНК HBV при продолжении приема того же самого агента.
В крупных проспективных долгосрочных исследованиях было показано, что данный подход является безопасным, эффективным и не связан с развитием резистентности к лекарственным препаратам. До сих пор нет убедительных данных, свидетельствующих о том, что наличие минимальной остаточной виремии с уровнями ДНК HBV<69 МЕ/мл в ходе терапии может иметь какие-либо неблагоприятные эффекты в отношении прогрессирования заболевания или риска HCC у пациентов без цирроза. В этой связи мы не рекомендуем менять первоначальную стратегию лечения пациентов с низким уровнем или снижением концентрации ДНК HBV, получающих мощную монотерапию NA.
Однако, у пациентов с декомпенсированным циррозом не достигающих вирусологической реакции, определяемой как уровень ДНК HBV <20 МЕ/мл, было выявлено, что это является значительным фактором риска развития HCC (HR = 7,74; 95% CI 1,34-44,78, p = 0,022), но не у пациентов с компенсированным циррозом (p = 0,749).
Долгосрочные последствия эффекта «плато» уровня ДНК HBV в плазме выше 69 МЕ/мл, но ниже 2000 МЕ/мл, в ходе терапии, неясны. Поскольку вышеупомянутые исследования показали некоторые преимущества комбинирования NA в отношении подавления ДНК HBV, этот подход можно рассматривать и особенно рекомендовать тем пациентам, у которых выявлен цирроз. Недавнее ретроспективное исследование пациентов, получающих ETV (суточная доза 0,5 мг), с недостаточной реакцией ДНК HBV также показало, что добавление TDF имеет преимущества в том, что касается супрессии вируса и нормализации ALT по сравнению с продолжительной монотерапией ETV с суточной дозой 0,5 мг или более 1,0 мг.


Переход к другому мощному NA (например, от ETV к TDF/TAF или наоборот) также может иногда приводить к улучшению реакции.
NA плюс PegIFN Рекомендации


• Denovo комбинация NA и PegIFN не рекомендуется (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• При лечении наивных пациентов с HBeAg-положительным краткосрочная предварительная терапия NA перед PegIFN не рекомендуется (уровень доказательности II, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациентам с долгосрочной NA супрессией CHB добавление PegIFN или переход на PegIFN не рекомендуется (уровень доказательности II, степень убедительности рекомендации 1).

Сочетание NA и PegIFN использовалось при лечении наивных пациентов и пациентов с NA супрессией CHB. Для лечения наивных пациентов нет убедительных доказательств того, что комбинация denovo PegIFN и NA превосходит терапию, основанную только на PegIFN или на NA.
Предыдущие исследования с LAM и/или ADV в сочетании с PegIFN не продемонстрировали преимущества комбинированной терапии. В недавнем рандомизированном контролируемом исследовании 72-недельные показатели исчезновения HBsAg были выше у пациентов с PegIFN и TDF, чем у пациентов, получавших только PegIFN или только TDF (9% против 3% против 0%), но общие показатели были низкими и в основном ограничивались пациентами генотипа А. Что касается лечения наивных пациентов, убедительные доказательства того, что краткосрочная предварительная терапия NA улучшает показатели продолжительной реакции на PegIFN также отсутствуют.
1.jpg
Рис. 4. Правила остановки для получающих PegIFN пациентов с HBeAg-положительным и –отрицательным на 12 и 24 неделях. Данные правила основаны на вирусном генотипе, уровнях HBsAg и HBV.


Многоцентровое исследование ARES продемонстрировало, что 24-недельный курс PegIFN, даваемый небольшой группе HBeAg-положительныхпациентов, которые получалиETV-терапию всего за 24 недели, может улучшить кинетику HBeAg, ДНКHBV и HBsAg по сравнению показателями при монотерапииETV, но группа монотерапииPegIFN отсутствовала.
У пациентов с CHB при длительной эффективной вирусологической ремиссии от терапииNA,PegIFN можно использовать как стратегию, на которую можно «переключиться» или которую можно «добавить». У пациентов сHBeAg-положительным CHB в двух недавних китайских исследованиях была проведена оценка эффективности и безопасности перехода на PegIFN для пациентов с долговременной эффективной терапией NA. После 48-недельного курса PegIFN 6-20% пациентов достигли исчезновенияHBsAg. Исходный уровень HBsAg<1,500 МЕ/млпозволил прогнозировать серологические реакции. Два дополнительных азиатских исследования оценивали, был ли 48-недельный курс дополнительной терапииPegIFNболее эффективным чем долгосрочная терапию NA у HBeAg-позитивныхпациентов. Хотя уровень сниженияHBsAg был выше в комбинированной группе, скорость сниженияHBsAg существенно не увеличилась.
Два многоцентровых европейских исследования оценивали безопасность и эффективность 48-недельного дополнительного курса PegIFN у пациентов с HBeAg-отрицательнымCHB, получающих NAтерапию. Эти два исследования продемонстрировали, что добавление PegIFN способствовало ускорению кинетикиHBsAg, но лишь несколько пациентов достигли исчезновенияHBsAg. Исходный уровень HBsAgи уровень на 12 неделе позволяют прогнозировать снижение и/или исчезновениеHBsAg. Для пациентов с HBeAg-отрицательным CHB,проходящих долгосрочную терапиюNA, отсутствуют исследования, оценивающие безопасность и эффективность перехода на монотерапию PegIFN.
Поскольку все эти исследования терапии PegIFN у пациентов, проходящих долгосрочнуюNA терапию повышают стоимость и увеличивают количество побочных эффектов, данную стратегию следует тщательно оценивать для каждого отдельного пациента, рассматривая все потенциальные преимущества и недостатки.

Лечение пациентов с декомпенсированным циррозом
Рекомендации
• Пациентам с декомпенсированным циррозом следует немедленно начать терапию NA с высоким порогом резистентности, независимо от уровня репликации HBV, а также оценить возможность трансплантации печени (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 1).
• PegIFNпротивопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 1).
• За пациентами следует внимательно наблюдатьна предмет переносимости препаратов и развития редких побочных эффектов, таких как лактоацидоз или дисфункция почек (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 1).

Пациентов с декомпенсированным циррозом следует направлять на трансплантацию печени и начать NA терапию как можно раньше, с целью достижения полного подавления вируса в кратчайшие сроки. ETV или TDF являются предпочтительными вариантами лечения, оба препарата оказались эффективными, и также в целом безопасными для пациентов с декомпенсированным заболеванием. Разрешенная доза ETV для пациентов с HBVдекомпенсированным циррозом составляет 1 мг (вместо 0,5 мг для пациентов с компенсированным заболеванием печени) один раз в сутки.

Менее мощные NA препараты не рекомендуются, поскольку они продемонстрировали более низкие результаты по сравнению с мощными. Несмотря на общий высокий профиль безопасности, остаются опасения, что развитие лактоацидоза у пациентов с декомпенсированным циррозом может быть классовым эффектом NA и тщательный мониторинг неблагоприятного развития событий особенно рекомендуется пациентам с показателем MELD>22 и нарушенной функцией почек. Все NAдолжны быть подобраны с учетомфункции почек. Из-за своегоположительного профиля безопасности TAF может быть также интересным вариантом лечения пациентов с декомпенсированным заболеванием, особенно пациентов с почечной дисфункцией. Тем не менее, исследования, касающиеся безопасности и эффективности TAF в этих группах пациентов, отсутствуют. PegIFN противопоказан пациентам с декомпенсированным заболеванием печени.
Основной целью NA терапии у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени является достижение клинической компенсации и предотвращение необходимости трансплантации печени. Существуют убедительные доказательства того, что противовирусная терапия значительно изменяет естественное течение декомпенсированного цирроза, улучшает функцию печени и повышает выживаемость. Мета-анализы продемонстрировали общую выживаемость без проведения трансплантацииу пациентов, проходивших терапию NA, более 80%. Примерно 35% пациентов, получавших лечение, могут быть исключены из списков на трансплантации печени, а улучшения показателя Child-Pugh ≥2 наблюдается, по меньшей мере, в 40-50% случаев.
У пациентов с ранним началом лечения были клинические результаты были лучше, чем у пациентов, задержавшихся с лечением. Высокие исходные показатели Child-Pugh или MELD являются индикатораминизкой выживаемости, что означает, что болезнь, возможно, прогрессировала выше точки невозврата.С другой стороны, улучшение показателейMELD или Child-Pugh на ранней стадии лечения является хорошим прогнозирующим показателем выживаемости без необходимости трансплантации.Неопределяемый уровень ДНК HBVможет быть достигнут более чем в 80% случаев после 1 года лечения, что свидетельствует о снижении риска развития HCC. Всем пациентам с декомпенсированным заболеванием рекомендуется лечение в течение всей жизни. Даже при эффективной NAтерапии риск развития HCC у этих пациентов высок, поэтому тщательный долгосрочный контроль за развитием HCC является обязательным.

Профилактика рецидивов HBV после трансплантации печени
Рекомендации

• Всех пациентовс заболеванием печени, связанным с HBV, находящихся в листе ожидания на трансплантацию, следует лечить с использованиемNA (уровень доказательности II, степень убедительности рекомендации 1).
• Для профилактики рецидива HBV после трансплантации печени рекомендуется сочетание иммуноглобулина для серотерапии гепатита B (HBlG) и мощного NA (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациенты с низким риском рецидива могут прекратить HBlG, но нуждаются в продолжении монопрофилактики с использованием мощногоNA (уровень доказательности II-1, степень убедительности рекомендации 2).
• HBsAg-отрицательные пациенты, получающие печень от доноров со признаками прошлой инфекции HBV (анти-HBc-положительный), подвержены риску рецидива HBV и должны проходить противовирусную профилактику с использованиемNA (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).

До появления NA терапии рецидивирующая инфекция HBV была серьезной проблемой при трансплантации печени. В этой связи все пациенты, для которых предполагается трансплантации печени, должны получать терапию NA с целью достижения необнаруживаемого уровня ДНК HBV. Терапия NA в сочетании с HBIG снижает риск трансплантационной инфекции до <5%. Мощная терапия NA позволяет более эффективную комбинационную терапию с синергическими эффектами и лучшей переносимостью с целью достижения уровней анти-HBs ≥ 50-100 МЕ/л. Для некоторых пациентов (например, с отрицательным ДНК HBV при трансплантации печени) можно рассмотреть короткий курс или свободные схемы приема HBIG. У некоторых пациентов профилактическая терапия ETV без HBIG оказалась безопасной и эффективной для предотвращения рецидива HBV. Напротив, пожизненную комбинированную терапию следует назначать пациентам с высоким риском рецидива HBV, а именно тем, кто имеет положительную ДНК HBV при трансплантации печени, кто является HBeAg-положительными, имеют HCC и со-инвекцию HDV или ВИЧ. При подготовке трансплантации печени следует всегда учитывать нефротоксичность, а из-за одновременного использования ингибиторов кальциневрина следует внимательно контролировать почечную функцию.
Когда иммунная система терапевтически подавляется в контексте трансплантации печени, существует возможность для реактивации HBV у HBsAg-отрицательных пациентов, получающих донорские органы со свидетельствами прошлой инфекции HBV (анти-HBc-положительный). Эти пациенты обычно получают пожизненную профилактическую терапию LAM.

Лечение в специальных группах пациентов с инфекцией HBV
Пациенты с сопутствующей ВИЧ инфекцией
Рекомендации

• Все ВИЧ-положительные пациенты с co-инфекцией HBV должны начать антиретровирусную терапию (АРТ) независимо от количества клеток CD4 (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Пациентов с коинфекцией ВИЧ-HBV следует лечить с использованием схемы АРТ основанной на TDF или TAF (уровень доказательности 1 для TDF, II-1 для TAF, степени убедительности рекомендации 1).

Европейские и американские руководящие принципы по лечению ВИЧ-инфицированных рекомендуют начать АРТ у пациентов с со-инфекцией ВИЧ/HBV независимо от количества клеток CD4 из-за повышенного риска развития фиброза, цирроза и ГЦК. Все пациенты, с коинфекцией ВИЧ/HBV, должны проходить АРВТ, включая TDF или TAF, которые обладают противовирусной активностью против ВИЧ и HBV.
Остановки АРВТ включающей TDF или TAF следует избегать у пациентов с со-инфекцией ВИЧ/HBV из-за высокого риска вспышек тяжелого гепатита и декомпенсации с последующей реактивацией HBV. В процессе АРТ следует тщательно контролировать токсичность препарата (почечная функция, плотность костной ткани, печень). ETV представляет собой альтернативное лечение HBV без сильной активности против ВИЧ. В настоящее время данные об использовании TAF у пациентов с со-инфекцией ВИЧ/HBV ограничены. Из 72 пациентов с со-инфекцией ВИЧ/HBV со стабильным подавлением ВИЧ и ДНК HBV, при АРТ переход от TDF к TAF, поддерживал подавление ВИЧ и HBV у>90% пациентов с улучшением показателей рСКФ и плотности костной ткани.

Пациенты с циррозом печени и низким количеством CD4 нуждаются в тщательном наблюдении в первые месяцы после начала АРВТ, чтобы не пропустить синдром восстановления иммунитета и последующую декомпенсацию печени из-за всплесков печеночных ферментов. Поскольку TDF, TAFи, возможно, также монотерапия ETV могут вызывать резистентные мутаций ВИЧ, всем пациентам с HBsAg положительным следует пройти скринингн ВИЧ до того, как эти препараты будут использоваться для лечения HBV.

Пациенты с сопутствующей инфекцией HDV Рекомендации
• PegIFN в течение как минимум 48 недель является, на данный момент, предпочтительным лечением у пациентов с со-инфекцией HDV-HBV с компенсированным заболеванием печени (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Для пациентов с со-инфекцией HDV-HBV с продолжающейся репликацией ДНК HBV следует рассмотреть терапию NA (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Терапию PegIFNα, если она хорошо переносится, можно продолжать до 48-й недели, независимо от реакции на лечение (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).

В настоящее время PegIFNα является единственным доступным препаратом, который, как доказано, обладает некоторой противовирусной эффективностью против хронической инфекции HDV. Исследования, в которых применялся PegIFN, показали, что уровень вирусологического ответа на лечение составляет приблизительно 17-47%. Однако показатель отрицательности РНК HDV через 24 недели после прекращения лечения был довольно низким (примерно 25%) а поздние рецидивы репликации HDV после 24-ой недели, после прекращения терапии, наблюдались у более чем 50% пациентов, что оспаривало концепцию устойчивого вирусологического ответа на коинфекцию HDV-HBV. Таким образом, всем пациентам рекомендуется долгосрочный последующий мониторинг HDV-РНК до тех пор, пока в сыворотке присутствует HBsAg. Исчезновение HBsAg может достигаться при длительном наблюдении приблизительно у 10% пациентов, принимающих PegIFNα, и может использоваться в качестве признака излечения от инфекции HDV.
В нескольких исследованиях были предприняты попытки повысить эффективность за счет увеличения продолжительности лечения. Однако, очевидных доказательств, для подтверждения того, что такой подход имеет преимущества для большинства пациентов с хронической HDV-инфекцией недостаточно. Даже после 96 недель терапии PegIFNα, отдельно или в сочетании с TDF, 24-недельные пост терапевтические рецидивы наблюдались у 36-39% пациентов, получавших реакцию в процессе лечения.
Вероятность долгосрочного ответа на PegIFN может быть в некоторой степени оценена с помощью РНК HDV и кинетики HBsAg на 12 и 24 неделях. Однако, если лечение хорошо переносится, преждевременное прекращение PegIFNα на данном этапе не рекомендуется, так как отрицательные прогностические значения этих маркеров не очень сильны, и у пациентов с отсутствием реакции на ранней стадии, может возникать поздняя реакция. Кроме того, долгосрочные когортные исследования показывают, что терапию, основанную наIFNα, как таковую, можно применять в качестве независимого фактора, ассоциирующегося с меньшей вероятностью прогрессирования заболевания, а также для разработки клинических критериев конечного результата.

Ни NA препараты, ни рибавирин не оказывали значительного влияния на уровни РНК HDV у пациентов с HDV-инфекцией. Хотя HDV часто является преобладающим вирусом в этом сочетании инфекций, во время естественной динамики этой хронической со-инфекцией можно наблюдать значительную переменную активность HDV и HBV или обоих вирусов, включая чередование преобладания. NA лечение рекомендуется тем пациентам, у которых уровень ДНК HBV постоянно превышает 2000 МЕ/мл и может быть рассмотрен для блокирования остаточной репликации HBV у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени. Пациентам с декомпенсированным заболеванием печени не следует принимать PegIFN. Для таких пациентов необходимо рассмотреть возможность трансплантации печени. Для всех пациентов с декомпенсированным заболеванием, если ДНК HBV обнаруживается, следует рассмотреть терапию NA.


Пациенты с сопутствующей инфекцией HCV Рекомендации
• Лечение HCV противовирусными препаратами прямого действия (DAA) может вызвать реактивацию HBV. Пациенты, соблюдающие стандартные критерии лечения HBV, должны получать терапию NA (уровень доказательности II, степень убедительности рекомендации 1).
• Для HBsAg-положительных пациентов, проходящих DAA терапию, следует рассмотреть возможность, сопутствующей профилактической терапии NA до 12-й недели после курса DAA, а также обеспечить тщательное наблюдение (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).
• HBsAg-отрицательные пациенты, положительные на анти-HBc, проходящие терапию DAA, должны наблюдаться и тестироваться на реактивацию HBV в случае повышения уровня ALT (уровень доказательности II, степень убедительности рекомендации 1).

У пациентов с хронической инфекцией HBV со-инфекция HCV ускоряет прогрессирование заболевания печени и увеличивает риск развития HCC. Таким образом, все пациенты с HBV должны проходить проверку на вирус гепатита С, а также на другие гемоконтактные вирусы.
С появлением эффективной терапии DAA, применение антивирусной терапии для HCV быстро растет. Уровень длительного вирусологического ответа на HCV в HBV и у пациентов с со-инфекцией HCV, сравним с пациентами с моноинфекцией HCV. Существует потенциальный риск реактивации HBV во время терапии DAA или после клиренса HCV. Следует отметить, что большинство пациентов с со-инфекцией HCV/HBV и прогрессирующим заболеванием должно получать эффективную терапию NA. После серии отчетов о случаях заболевания, Администрация США по пищевым продуктам и лекарственным веществам выпустила предупреждение о риске реактивации HBV у некоторых пациентов, получавших препараты DAA для лечения HCV. Было выявлено 24 случая реактивации HBV у пациентов с коинфекцией HCV/HBV, получавших DAA в течение 31 месяца с ноября 2013 года по июль 2016 года.
Более поздние данные подтверждают риск реактивации HBV, связанный с терапией DAA. В одной публикации из 103 пациентов, ранее имевших HBV (HBsAg-отрицательный, анти-HBc-положительный), проходивших терапию DAA, ни у кого не было отмечено реактивации. В другой публикации у 3 из 10 пациентов с HBsAg-положительным статусом наблюдалась выраженная реактивация с двумя значительными клиническими случаями. Из 327 пациентов, получавших терапию DAA, у 124 были засвидетельствованы анти-HBc, без каких-либо клинических или вирусологических осложнений.

Острый гепатит B Рекомендации

• Более 95% взрослых пациентов с острым гепатитом B не требуют специального лечения, поскольку они полностью излечиваются самопроизвольно (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Только для пациентов с тяжелым острым гепатитом В, характеризующимся коагулопатией или затяжным течением, необходимо предусмотреть NA терапию и возможность трансплантации печени (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).

У пациентов с острым гепатитом B предотвращение риска острой или подострой печеночной недостаточности является основной целью лечения. Улучшение качества жизни путем сокращения симптомов, связанных с заболеванием, а также снижение риска хронических заболеваний также можно рассматривать как соответствующие цели лечения. Как отмечается в естественном ходе заболевания, острая инфекция HBV будет излечиваться клинически и вирусологически, включая сероконверсию анти-HB без применения антивирусной терапии более чем у 95% взрослых пациентов. Потенциально опасное для жизни заболевание представляет собой тяжелый или скоротечный острый гепатит B. Признаками тяжелого острого гепатита B являются коагулопатия (большинство исследований определяли ее как международный коэффициент нормализации [INR]>1,5) или затяжное течение (т. е. постоянное проявление симптомов или желтуха в течение>4 недель) или признаки острой печеночной недостаточности. Хотя рандомизированных контролируемых исследований было проведено недостаточно, результаты некоторого числа когортных исследований показывают, что ранняя антивирусная терапия с применением сильнодействующих NA может предотвратить прогрессирование острой печеночной недостаточности, а также необходимость трансплантации печени или смерть. Данный эффект, однако, не наблюдается, если антивирусная терапия начинается в конечной фазе тяжелого острого гепатита B у пациентов с уже выраженной острой печеночной недостаточностью и развитой печеночной энцефалопатией.
Данные подтверждают необходимость использования TDF, ETV или даже LAM. В одном одноцентровом ретроспективном анализе, проведенном в Гонконге, сообщается о более высокой краткосрочной смертности у пациентов с обострением хронического гепатита В (не с первичной инфекцией гепатита В) после лечения с использованием ETV по сравнению с предыдущими контрольными пациентами, которые принимали LAM. Однако, широкомасштабные исследования поддерживают мнение, что TDF, ETV или LAM можно безопасно использовать при остром тяжелом гепатите B. В принципе, TAFв данном случае также должен быть эффективным, но в настоящее время данные об использовании TAF при тяжелом остром гепатите B отсутствуют. Использование глюкокортикоидов при остром тяжелом гепатите B подтверждается более старыми исследованиями, но в большинстве случаев эти исследования не включали в себя современные противовирусные препараты. Лечение острой печеночной недостаточности и показания к трансплантации печени подробно обсуждаются в отдельных КР EASL. Терапия NA, назначенная на ранней стадии не увеличивает риск хронического состояния; на самом деле, данные многоцентрового когортного исследования даже указывали на снижение частоты хронических заболеваний, если NA терапия была начата в течение 8 недель после проявления острого гепатита B у пациентов, инфицированных генотипом А.

Лечение гепатита B у детей Детей
Рекомендации
• У детей заболевание обычно протекает умеренно, и большинство детей не соответствуют стандартным показаниям к лечению. Таким образом, лечение следует рассматривать с осторожностью (уровеньдоказательности II-3, степень убедительности рекомендации 1).
• Для детей или подростков, которые соответствуют критериям лечения, могут использоваться в совокупности ETV, TDF, TAF и PegIFN (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2)

У большинства детей хроническая инфекция HBV протекает бессимптомно, но риском значительных клинических осложнений на протяжении всей жизни не стоит пренебрегать. Благодаря рекомендации Всемирной организации здравоохранения о глобальной вакцинации против гепатита В, заболеваемость HBV у детей снизилась во всем мире. Вопросы, связанные с диагностикой фазы хронической инфекции HBV и показаниями к лечению, существуют также и в педиатрии, усугубляемые повышенными требованиями к безопасности, таким образом, экстраполяция стратегий лечения, предназначенных для взрослых может быть бесполезной. Показания к лечению следует тщательно оценивать, также, как и сопутствующие заболевания, такие как неалкогольная жировая болезнь печени. В целом, оправдан консервативный подход. В обзоре, подготовленном EASL совместно с Европейским обществом детских гастроэнтерологов, гепатологов и нутрициологов (ESPHAGN) содержится подробный отчет.

Традиционные IFNα, LAM, ADV, ETV и TDF оценивались на предмет безопасности и эффективности для детей, результаты были сопоставимы со взрослыми. В исследовании, включавшем подростков от 12 до 18 лет с HBeAg-положительным и отрицательным HBV, за 72 недели терапии с использованием TDF, по сравнению с плацебо, достигались значительно более высокие показатели вирусологического ответа (ДНК HBV<400 реплик/мл: 89% против 0%, p<0,001) и нормализация ALT (74% против 31%, p<0,001), но аналогично низкий уровень исчезновения HBeAg. TDF показал себя безопасным препаратом, и ни у одного пациента не отмечено резистентности. Другое недавнее исследование с применением ETV у подростков подтвердило отсутствие улучшения сероконверсии HBeAg в случаях с нормальным ALT (<30 МЕ/л). Также проводились исследования ETV для лечения детей в возрасте от 2 до 12 лет.

Медицинские работники Рекомендации
• HBV-инфекция, сама по себе, не должна являться причиной отстранения инфицированных людей от практики, исследовательских работ, хирургии, стоматологии, фармакологии или других областей связанных с медициной (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 1).
• Медицинские работники, выполняющие работы, с ДНК HBV сывороткой >200 МЕ/мл, могут принимать NA для снижения риска передачи (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).

В соответствии с рекомендациями Центра по контролю заболеваний (ЦКЗ), HBV-инфекция, сама по себе, не должна являться причиной отстранения инфицированных людей от практики, исследовательских работ, хирургии, стоматологии, фармакологии или других областей, связанных с медициной. Тем не менее, травмы кожного покрова, получаемые медицинским персоналом во время определенных хирургических, акушерских и стоматологических процедур, обеспечивают потенциальный путь передачи HBV как пациентам, так и медицинским работникам Таким образом, для снижения риска заражения пациентов во время процедур, медицинским работникам может потребоваться противовирусная терапия, даже в том случае если они не соответствуют типичным показаниям для лечения. Требования для HBsAg-положительных медицинских работников в разных странах варьируются. Проспективных клинических испытаний, которые могли бы продемонстрировать эффективность антивирусного лечения для профилактики передачи вируса от медицинских работников не существует, но о передачах HBV от медицинских работников пациентам, если у медицинского работника уровень ДНК HBV в сыворотке крови ниже 200 МЕ/мл,не сообщалось. Таким образом, медицинские работники, в том числе хирурги, гинекологи и стоматологи, которые являются HBsAg-положительными с ДНК HBV>200 МЕ/мл, до возобновления работ, в которых присутствует риск передачи вируса, могут пройти терапию с применением мощных NA(т.е. ETV, TDF, TAF), чтобы снизить уровень ДНК HBV в идеале до неопределяемого или по меньшей мере до <200 МЕ/мл (рекомендация ЦКЗ: <1000 МЕ/мл, рекомендация, применяемая во многих странах:<2,000 МЕ/мл). Необходим контроль соблюдения требований и эффективности практикующими хирургами. Из-за колебаний уровня вируса медицинские работники, выполняющие работы, в которых присутствует риск передачи, не получающие противовирусного лечения, могут чаще проходить повторное тестирование, особенно если их результаты близки к пороговой величине ДНК HBV. Долгосрочная безопасность, эффективность, осложнения и экономические последствия таких требований неизвестны.

Леченеие гепатита B во время Беременности
Рекомендации

• Рекомендуется проводить скрининг на HBsAg в первом триместре беременности (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Женщинам детородного возраста без развитого фиброза, которые планируют беременность в ближайшем будущем, может быть разумным отложить терапию до рождения ребенка (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 2).
• Беременным женщинам с CHB и развитым фиброзом или циррозом рекомендуется терапия с применением TDF (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• У беременных женщин, уже проходящих лечение с использованием NA, TDF следует продолжить, а ETV или другой препарат NA следует заменить на TDF (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• У всех беременных женщин с высоким уровнем ДНК HBV (> 200 000 МЕ/мл) или уровнем HBsAg>4log10 МЕ/мл противовирусная профилактика с применением TDF должна начинаться на 24-28 неделе беременности и продолжаться до 12 недель после родов (Уровень доказательности 1, степень убедительности рекомендации 1).
• Грудное вскармливание не противопоказано HBsAg-положительным женщинам, не проходящим лечения или во время лечения или профилактики на основе TDF (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 2).
Планирование семьи всегда должно обсуждаться с женщинами детородного возраста до начала лечения HBV. Женщина должна быть проинформирована о характеристиках безопасности препаратов против HBV для возможной беременности.
PegIFNα противопоказан во время беременности. Достоверные и контролируемые исследования LAM, ADV и ETV для беременных женщин отсутствуют. Были проведены исследования репродукции у животных и у людей, получающих TDF и TBV,которые не выявили признаков вреда для плода от этих лекарств. Из двух указанных препаратов следует предпочесть TDF, поскольку он имеет лучший профиль резистентности и более обширный данные о безопасности для беременных женщин положительных на гепатит В.
Для женщин детородного возраста без развитого фиброза, которые планируют беременность в ближайшем будущем, может быть разумным отложить терапию до рождения ребенка. Для женщин детородного возраста с развитым фиброзом или циррозом, которые соглашаются на «запланированную беременность» в будущем, можно попробовать терапию PegIFN, поскольку она проводится в течение определенного срока. Следует отметить, что во время терапии PegIFNα необходима эффективная контрацепция. Если PegIFN терапия невозможна или неэффективна, необходимо инициировать лечение с применением TDF и продолжать его даже во время будущей беременности.
В случае незапланированной беременности женщин-пациентов во время лечения HBV, показания к лечению необходимо пересмотреть. Те же самые показания к лечению относятся к женщинам, у которых CHB диагностирован впервые во время беременности. Пациентам с выраженным фиброзом или циррозом следует продолжать лечение, но лечебным препаратом должен быть TDF.
Предупреждение перинатальной передачи HBV, которая, как считается, происходит главным образом при родах, и является основной причиной инфицирования HBV, основано на комбинации HBIG и вакцинации в течение 12 часов после рождения. Такая профилактика снижает показатели перинатальной передачи с >90% до <10%. Неэффективность HBIG и вакцин отмечается почти исключительно у HBeAg-положительных женщин с высоким уровнем ДНК HBV (>200 000 МЕ/мл) и/или уровнемHBsAg выше 4- 4.5 log10 МЕ/мл. Профилактическое лечение с применением NA может также быть полезной меройнекоторым женщинам с HBeAg-отрицательным с высоким уровнем виремии, но с нормальными уровнями ALT. Таких женщин необходимо проинформировать о том, что использование NA для снижения уровня виремии увеличивает эффективностьHBlG и вакцинации. Профилактическое лечение на основе LAM, TBV или TDF использовалась для этих целей в течение последнего триместра беременности. Из них TDF является предпочтительным препаратом благодаря его характеристикам, упомянутым ранее.
В рандомизированном исследовании беременных женщин с положительным HBsAg с высоким уровнем ДНК HBV (> 200 000 МЕ/ мл) показатель передачи вируса HBV от матери к ребенку на 28-й неделе после родов составлял 0% у пациентов, получавших TDF, по сравнению с 7% в контрольной группе, получавшей плацебо на один протокольный анализ, имеющий аналогичный профиль безопасности. В случае если терапия NA назначается в качестве профилактики, то есть только для предотвращения перинатальной передачи, ее продолжительность недостаточно хорошо определена (прекращение при родах или в течение первых 3 месяцев после родов). Потенциальным преимуществом остановки при родах является не вмешательство в грудное вскармливание. Кроме того, TDF улучшали рост уровня ALT у матери, который может возникать во время беременности или на начальном периоде после родов у женщин, не получающих лечение.
Безопасность терапии NA во время лактации неясна. HBsAg может обнаруживаться в грудном молоке, но грудное вскармливание не должно считаться противопоказанием для матерей, инфицированных HBsAg. У женщин, получавших TDF, сообщалось о концентрации тенофовира в грудном молоке, но его пероральная биодоступность ограничена, и поэтому младенцы подвергаются воздействию только небольших концентраций.


Пациенты, проходящие иммуносупрессивную терапию или химиотерапию
Рекомендации

• Все кандидаты на химиотерапию и иммуносупрессивную терапию должны быть проверены на маркеры HBV до иммуносупрессии (уровень доказательности I, степень убедительности рекомендации 1).
• Все HBsAg-положительные пациенты, должны получать ETV или TDF или TAF в качестве лечения или профилактики (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные пациенты, если они подвержены высокому риску реактивации HBV, должны проходить анти-HBV-профилактику, (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).

У HBsAg-положительных и HBsAg-отрицательных пациентов с положительным анти-HBc, проходящих химиотерапию или иммуносупрессирующую терапию, включая установленные и появляющиеся новые модификаторы биологического отклика, риск реактивации HBV может быть высоким, особенно если ритуксимаб назначается отдельно или в сочетании со стероидами. Риск реактивации HBV может быть классифицирован как высокий (>10%), умеренный (1-10%) или низкий (<1%). Следовательно, все кандидаты на химиотерапию и иммуносупрессивную терапиюдолжны проходить скрининг на HBsAg, анти-HBs и анти-HBc до иммуносупрессии.
Рекомендуется вакцинация серонегативных пациентов с HBV. У пациентов с ослабленным иммунитетом для достижения анти-HBs-ответа может потребоваться более высокая доза или усиленная вакцина.
HBsAg-положительные пациенты. ВсемHBsAg-положительным кандидатам на химиотерапию и иммунодепрессивную терапию следует срочно обратиться к специалисту для дальнейшей оценки и диагностики фазы заражения HBV. Все эти пациенты должны начать прием мощных NA препаратов в качестве лечения или для профилактики.
Пациентов с хроническими гепатитами В следует лечить с помощью ETV, TDF или TAF, аналогично пациентам, не страдающим иммунодефицитом. Правила наблюдения и остановки NA терапии те же, что и для пациентов, не страдающих иммунодефицитом. HBsAg-положительные пациенты.
Напротив, вопрос оптимального лечения пациентов с хронической инфекцией HBV, но без хронического гепатита, остается спорным. Было показано, что профилактическое введение LAM снижает риск реактивации HBV и ассоциированных осложненийи смертности, но остаточный риск реактивации HBV остается примерно у 10% пациентов с хроническим HBV с низкой виремией (ДНК HBV<2000 МЕ/мл) и в более высокой пропорции улюдей с более высоким уровнем виремии.
Поскольку недавние исследования показывают, что ETV или TDF могут быть успешно применяться для таких пациентов, в этой ситуации рекомендуется профилактическое лечение, основанное на ETV, TDF, TAF. Профилактика должна продолжаться в течение, по крайней мере, 12 месяцев (18 месяцев для схем на основе ритуксимаба) после прекращения иммуносупрессивного лечения и завершается только если основное заболевание находится в состоянии ремиссии. Тесты функции печени и ДНК HBV следует выполнять каждые 3-6 месяцев во время профилактики и в течение, по крайней мере, 12 месяцев после отмены NA терапии, так как большая часть случаев реактивации HBV приходится на период после прекращения NA.

HBsAg-негативные, анти-HBc-положительные пациенты.

Риск реактивации HBV в этой группе сильно варьируется в зависимости от вирусологического профиля, основного заболевания, типа и продолжительности иммуносупрессивного режима. Эти пациенты могут быть протестированы на ДНК HBVв сыворотке перед началом иммуносупрессии. Если вирус присутствует, их следует лечить аналогично пациентам с HBsAg-положительным.
В группе высокого риска (>10%), включая пациентов с положительным анти-HBc, которым необходимо лечение ритуксимабом в онкогематологической обстановке или проходящие трансплантацию стволовых клеток, рекомендуется противовирусная профилактика. Профилактика должна продолжаться не менее 18 месяцев после прекращения иммуносупрессии, с последующим наблюдением не менее 12 месяцев после завершения профилактического лечения. В такой ситуации безопасно использовать LAM, хотя сообщалось о нескольких случаях обострения HBV из-за резистентности к LAM. Также для HBsAg-отрицательных пациентов с положительным анти-HBc, проходящихдлительные высокоиммуносупрессивные курсы, можно рассмотреть профилактическое лечение с использованием ETV или TDF или TAF.
Для пациентов сHBsAg-отрицательным и положительным HBc в группах умеренного (<10%) или низкого (<1%) риска реактивации HBV, рекомендуется упреждающая терапия, а не профилактика. Основным вирусологическим осложнением у таких анти-HBc положительных пациентов является повторное появление HBsAg (серореверсия), неизменно связанная со вспышкой гепатита; с другой стороны, выявление ДНК HBV приводит к серореверсии и гепатиту только в 50% случаев. Упреждающая терапия основана на мониторинге ДНК HBsAg и/или HBV каждые 13 месяцев во время и после иммуносупрессии, а также на начало лечения ETV, TDF или TAF в случае выявляемого уровня ДНК HBV или серореверсии HBsAg. Поскольку серореверсия HBsAg может привести к тяжелому, даже фатальному, острому гепатиту, NA следует начинать как можно раньше, независимо от уровней ALT. Для некоторых клинических условий, характеризующихся длительной иммуносупрессией, ограничениями в соблюдении требований наблюдения, риском вирусной реактивации из-за новых биологических препаратов, рекомендуется проводить универсальную профилактику, а не превентивную терапию.

Лечение гепатита B на диализе или с трансплантацией почек

• Все пациенты на диализе и с трансплантацией почек должны проходить скрининг на маркеры HBV (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• HBsAg-положительные пациенты с диализом, которым требуется лечение, должны приниматьETV или TAF (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• Все HBsAg-положительные реципиенты трансплантантов почек должны принимать ETV или TAF в качестве профилактики или лечения (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные пациенты после трансплантации почек должны наблюдаться на предмет инфицирования HBV (уровень доказательности 111, степень убедительности рекомендации 1).

HBV по-прежнему распространен у пациентов на диализе и с почечной трансплантацией и может вызывать серьезные осложнения и смерть. Все пациенты на диализе и с почечной трансплантацией должны проходить скрининг на маркеры HBV. Хотя восприимчивость вакцинации и недостаточно высокая, серонегативные пациентам с серонегативной реакцией HBV следует пройти вакцинацию, предпочтительно усиленной вакциной.
Всех HBsAg-положительные пациенты, должны быть направлены к специалисту для дальнейшей оценки и диагностики фазы инфицирования HBV.
Пациенты на диализе. Пациенты с хронической инфекцией HBV, но не хроническим гепатитом B, должны находиться под наблюдением, поскольку убедительных доказательств высокого риска осложнений или смертельного исхода нет. Напротив, все пациенты с HBeAg-положительным или отрицательным хроническим гепатитом B должны получать NAтерапию, в качестве предпочтительной стратегии лечения, независимо от программы трансплантации. ETV рекомендуется для NA-наивных пациентов, TAF может быть использован как для NA-наивных, так и для NA-опытных/резистентных пациентов, но исследования все еще продолжаются. Все дозировки NA должны корректироваться в соответствии с величинами рСКФ у пациентов с рСКФ <50 мл/мин (см. аннотацию???? insertpackages), за исключением TAF, который не требует корректировки дозировки, если рСКФ составляет>15 мл/мин. PegIFN может также использоваться некоторыми пациентами. Учитывая, что диализ может снизить уровни ALT, следует проявлять осторожность, при использовании данного маркера для оценки показаний к лечению.

HBsAg-отрицательные, анти-HBc-положительные пациенты не нуждаются в лечении или профилактике, но должны наблюдаться на предмет HBV маркеров.

Пациенты с трансплантацией почек. Все HBsAg-положительные пациенты, должны проходить анти-HBV-профилактику или лечение с использованием NA. ETV является предпочтительным вариантом для NA наивных пациентов. TDF следует избегать из-за вопросов, связанных с его безопасностью для почек, и он может рассматриваться только для пациентов с резистентностью к NA, если TAF недоступен. TAF может быть хорошим вариантом лечения как для наивных, так и для устойчивых к NA пациентов, хотя его эффективность и безопасность для подобного применения в настоящее время неизвестны. Хотя в некоторых исследованиях в прошлом использовали LAM, этот препарат не рекомендуется из-за высокого риска резистентности. Профилактика и лечение на основе NA должны продолжаться в течение длительного времени. Было показано, что долгосрочная терапия NA снижает осложнения печени и повышает выживаемость. PegIFN противопоказан в связи с существующим риском отторжения.
Почечная функция подлежит тщательному контролю во время NA терапии. Неожиданное ухудшение функции почек во время терапии NA может потребовать изменения лечения или адаптации дозы. У пациентов с трансплантацией почек должны контролироваться артериальная гипертензия и сахарный диабет.

HBsAg-отрицательные анти-HBcположительные пациенты с трансплантацией почек не нуждаются в профилактике или лечении. Рекомендуется мониторинг HBsAg для выявления случаев серореверсии HBsAg, в случае чего незамедлительно следует начинать прием ETV или TAF, независимо от уровней ALT.

Внепеченочные проявления Рекомендации
• Пациенты с репликативной инфекцией HBV и внепеченочными проявлениями должны проходить антивирусную NA терапию (уровень доказательности II-2, степень убедительности рекомендации 1).
• PegIFN не следует назначать пациентам с внепеченочными проявлениями, связанными с иммунной системой (уровень доказательности III, степень убедительности рекомендации 1).
Специфические внепеченочные проявления, связанные с HBV, включают васкулит, кожные проявления (пурпура), узелковый полиартериит, артралгии, периферическую невропатию и гломерулонефрит. У этих пациентов могут быть обнаружены криоглобулинемия смешанного типа, положительный ревматоидный фактор или воспалительные маркеры (факторы комплемента C3/C4, C-реактивный белок, скорость седиментации крови). HBsAg-положительные пациенты с внепеченочными проявлениями и активной репликацией HBV могут отвечать на антивирусную терапию. PegIFN может ухудшить некоторые иммунно-опосредованные внепеченочные проявления и его не следует назначать пациентам с HBV-инфекцией с иммуно-опосредованными внепеченочными проявлениями. Хотя контролируемые исследования антивирусной терапии в этой области не достаточны, имеющиеся сообщения свидетельствуют о том, что применение NA является безопасным и эффективным. В некоторых случаях, во время начальной фазы, в дополнение к NA терапии, могут быть полезны плазмаферез, кортикостероиды и, возможно, другие иммуносупрессивные препараты.

Новые биомаркеры HBV-инфекции
Вирусная cccДНК является ключевой геномной формой, которая ответственна за сохранение инфекции и, как было показано, сохраняется в печени инфицированных пациентов даже после длительной NA терапии и даже после исчезновенияHBsAg и сероконверсии. Регулирование внутрипеченочного запаса cccДНК подразумевает несколько факторов, включая динамику инфекции в печени и внутрипеченочный антивирусный иммунный ответ. Кроме того, транскрипционная активность cccДНК контролируется тонкой эпигенетической регуляцией, которая может включать вирусные факторы и факторы организма-хозяина. Помимо необходимости в стандартизированных анализах, основным ограничениемдля исследования cccДНК является необходимость биопсии печени; таким образом оцениваются суррогатные биомаркеры (см. ниже). Следует отметить, что не все транскрипты экспрессируются из cccДНК, они также могут быть экспрессированы из вирусных последовательностей, интегрированных в геном хозяина.

Репликация вирусного генома не может произойти от этих компонентов, но экспрессия HBsAg может происходить из оболочки гена в cccDNA, и/или в вирусных составляющих, тем самым объясняя, по крайней мере, частично, почему количественное определение HBsAg не является идеальным биомаркером для внутрипеченочной cccДНК. Количественная оценка уровня cccДНК и его транскрипционная активность будут важны для клинических испытаний, оценивающих новые концепции лечения для лечения инфекции HBV. Коровый антиген гепатита В (HBcrAg) представляет собой композитный биомаркер, содержащий несколько антигенов, экспрессированных из прекорового/корового гена: HBcAg, HBeAg и белок-предшественник prec22. Связанные с HBcrAg белки также могут быть обнаружены в циркулирующих вирионах гепатита B (частицы Дейна), а также в частицах Дейна отрицательных ДНК HBV, содержащих прекоровый белок 22 кДа, и превышающий частицы Дейна в~ 100 раз, а также, вероятно, в прегеномных вирионах, содержащих РНК. Маркер не пересекается с количественной оценкой HBsAg и в отличие от HBsAg, трансляция из интегрированных вирусных последовательностей не может влиять на количественную оценку HBcrAg. Следовательно, количественная оценка HBcrAg может предоставить дополнительную информацию о трансляционной активности инфекции HBV за пределами количественной оценки HBsAg. Вопрос о том, как лучше всего использовать эту новую информацию в лечении пациентов с хронической инфекцией HBV, по-прежнему остается спорным. Было продемонстрировано, что уровни HBcrAg в сыворотке могут частично отражать количество внутрипеченочной ДНК и cccДНК в гепатоцитах, особенно у HBeAg-положительных пациентов. Это также может быть полезно при определении фазы хронической инфекции HBV, особенно у HBe-отрицательных пациентов, а также при долгосрочном прогнозировании риска развития HCC.
Некоторые исследования показывают, что данный биомаркер может также использоваться для контроля лечения на основе NA или PegIFNα и прогнозирования терапевтической эффективности, включая риск рецидива после остановки NA.
Большинство из этих исследований были проведены в Японии, а крупные корреляционные исследования для европеоидных пациентов отсутствуют. В этой связи ожидаются дальнейшие исследования, дающие четкие доказательства превосходства данного маркера над существующими биомаркерами HBV, такими как количественная оценка ДНК HBsAg и HBV для принятия клинических решений.
Циркулирующая РНК HBV была впервые описана в 1996 году в сыворотке HBV-инфицированных пациентов, а затем в качестве потенциального нового маркера для мониторинга терапии NA. РНК HBV можно высвободить в сыворотку в виде оболочной прегеномной РНК, содержащей вирионы, но работы над полным описанием циркулирующей РНК продолжаются. Из-за ее высокой корреляции с внутрипеченочной cccДНК, сывороточная РНК HBV является интересным маркером для изучения транскрипционной активности cccДНК. Высокая корреляция между количественной динамикой сывороточной РНК HBV и исчезновением HBeAg у пациентов, проходящих лечение на основе NA и PegIFNα была недавно продемонстрирована при помощи новой быстрой амплификациикДНК-ends с полимеразной цепной реакцией (RACE-PCR). Количественная оценка РНК HBV может быть также полезна при прогнозировании вирусной отдачи после прекращения NA. Следует дополнительно изучить вопрос о том позволит ли одновременное тестирование различных репликативных, транскрипционных и трансляционных биомаркеров HBV лучше определять индивидуальную «активность» хронической инфекции HBV, обеспечивая более точное прогнозирование долгосрочных результатов лечения.

Будущие варианты лечения
Будущие варианты лечения HBV

Для разработки новых концепций лечения продолжаются исследовательские программы, которые фокусируются на устранении HBsAg у значительной части пациентов ставя своими основными целями следующие: 1) прекращение лечения без риска вирусологического рецидива и отсутствия риска прогрессирования заболевания печени, и 2) для дальнейшего снижения риска HCC.
После нескольких международных семинаров были предложены некоторые определения лечения. Истинное лечение может оказаться невозможным, поскольку ДНК HBV интегрирована в геном хозяина. Кроме того, у пациентов, излечивающихся от острого гепатита В, вирусная cccДНК все еще может быть обнаружена в печени, объясняя реактивацию репликации HBV, когда эти «излечившиеся» пациенты имеют серьезную иммуносупрессию. Способность «вылечить» HBV на ранних стадиях заболевания печени теоретически окажет большее влияние на снижение риска HCC.
Новые варианты лечения в ходе доклинической и ранней клинической оценке могут быть отнесены к прямым противовирусным препаратам и иммунотерапевтическим агентам.
Антивирусные препараты прямого действия включают ингибиторы входа HBV, препараты, нацеленные на разрушение или подавление cccДНК, подходы к вирусным транскриптам с помощью siRNA или антисмысловых олигонуклеотидов, нуклеокапсидные модуляторы, способы снижения выделения HBsAg в сыворотку. Этот список не является полным, так как в настоящее время многие вирусные цели проверяются в поисках лекарств. Для нескольких из этих агентов проводятся клинические испытания первой фазы.
Было предложено несколько потенциальных целевых механизмов иммунной модуляции для создания или восстановления специфических иммунных ответов на HBV в сочетании с глубоким ингибированием репликации HBV и продуцированием HBsAg для достижения иммунологического контроля. В настоящее время в клинических испытаниях оценивается несколько подходов к восстановлению врожденного иммунитета у пациентов с CHB.


Среди них наиболее изучены агонисты Toll-подобных рецепторов 7 (TLR7), но исследуются и другие стратегии, которые восстанавливают реакцию на IFNa или на другиеврожденныеантивирусныесредства. Отсутствие ЦТЛ-опосредованного ответа при хроническом HBV частично связано с экспрессией коингибирующих рецепторов и экспрессией иммуносупрессивных цитокинов. Недавние противораковые терапии показали потенциал “check-point”ингибиторов для восстановления противоопухолевого адаптивного иммунитета. Интересные результаты для HBV были получены при исследовании на животных и в exvivo исследованиях у людей. Основными проблемами данного подхода являются потенциальное индуцирование неконтролируемых вспышек гепатита и аутоиммунность. Несколько терапевтических вакцин добились ограниченного успеха, но новые вакцинные составы, в настоящее время проходят клиническую оценку.
Для достижения «излечения» HBV скорее всего, понадобятся комбинация противовирусной терапии, нацеленной на несколько этапов жизненного цикла HBV, которая подавляет репликацию вируса и производство вирусного антигена и иммуномодуляторной терапии для восстановления иммунного ответа на HBV.
Учитывая целенаправленные попытки поиска лекарств и потенциал будущих стратегий лечения, при анализе текущего клинического лечения пациентов с CHB важно учитывать потенциальное развитие HBV терапии. Пациенты, которые желают участвовать и/или находятся в фазе заболевания, которая не подпадает под существующие методы лечения в соответствии с настоящими рекомендациями, могут быть рассмотрены для участия в клинических испытаниях.

Будущие варианты лечения HDV
В настоящее время пациенты с коинфекцией HBV и HDV, должны проходить лечение с помощью PegIFNα. Степень успешности данной терапии низкая. В настоящее время несколько кандидатов участвуют в клинических испытаниях препаратов в основном в сочетании с PegIFN и/или NA, включая ингибиторы входа HBV/HDV (Myrcludex-B), ингибирующих высвобождение HBsAg (полимеры нуклеиновых кислот), и ингибиторы пренилирования большого антигена HDV. По возможности, необходимо принимать участие в этих новых клинических испытаниях либо в качестве терапии «спасения» при неэффективности PegIFN или для повышения успешности лечения наивных пациентов.
Неразрешенные вопросы и неудовлетворенные потребности
• Когда начинать противовирусную терапию у пациентов с HBeAg-положительной хронической инфекцией HBV
• Правила остановки для HBeAg-отрицательных пациентов, получавших NA
• Критерии повторного лечения после отмены NA
• Как ускорить снижениеHBsAg у долгосрочных пациентов, проходящих NA терапию?
• Улучшение исходных показателей или прогностические показатели при продолжительном лечении пациентов, получающих PegIFNα.
• Определение остаточного риска HCC у пациентов с долгосрочной терапией NA и влияние на наблюдение.
• Неудовлетворенная потребность: новые методы лечения с определенной продолжительностью и высокими показателями излечения.
• Как определить излечение отHBV? Определение новых конечных точек.
• Биомаркеры для лечения инфекции и лечения болезни печени

http://www.easl.eu/medias/cpg/managemen ... report.pdf
Новейшие Рекмоендации EASL и AASLD по лечению Гепатита С на русском языке по этой ссылке rekomendacii-easl-evropeyskoy-associaci ... cheni-f56/

Heet healthcare
Сообщения: 443
Зарегистрирован: 15 фев 2017, 14:49
Откуда: World
Контактная информация:

Re: Рекомендации EASl 2017 года по лечению гепатита B НА РУССКОМ ЯЗЫКЕ

Сообщение Heet healthcare » 03 апр 2018, 08:58

Препараты для лечения гепатита B:

1. Тенофовир дезопроксил фурмат 300 мг - 20$ пачка

2. Тенофовир алафенамид 25 мг - от 22 до 35$ пачка

3. Энтекавир от 20 до 35$ пачка

Подробнее в теме announces/velpanat-velasof-sofosvel-sof ... -t493.html

или мне пишите в личном сообщении.

Ответить
  • Похожие темы
    Ответы
    Просмотры
    Последнее сообщение

Вернуться в «Рекомендации EASl (Европейской ассоциации по изучению болезней печени):»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 2 гостя