Рекомендации EASL 2018 по лечнию пациентов с вирусом гепатита E

Ответить
Parker
Администратор
Сообщения: 568
Зарегистрирован: 17 фев 2017, 05:36
Контактная информация:

Рекомендации EASL 2018 по лечнию пациентов с вирусом гепатита E

Сообщение Parker » 11 апр 2018, 16:58

Резюме
Инфекция вирусом гепатита E (HEV) является важной причиной заболеваемости и смертности, что представляет собой важную проблему глобального здравоохранения. Наше понимание HEV полностью изменилось за последнее десятилетие. Ранее считалось, что HEV ограничивается некоторыми развивающимися странами. Теперь мы знаем, что HEV эндемичен в большинстве стран с высоким уровнем дохода и в значительной степени представляет собой зоонозную инфекцию. Учитывая сдвиг парадигмы в нашем понимании зоонозного гепатита и то, что локально приобретенное HEV стало самой распространенной причиной острого вирусного гепатита во многих европейских странах, основное внимание в этих рекомендациях по клинической практике будет уделяться генотипу 3 HEV (и 4).

Введение
В качестве причины значимой заболеваемости и смертности заражение вирусом гепатита Е (HEV) представляет собой важную глобальную проблему общественного здравоохранения. Европейская ассоциация по изучению печени (EASL) предложила группе экспертов на местах разработать Руководящие принципы клинической практики (КПГ) с особым упором на генотип HEV (gt) 3. Цель этих КПГ заключалась не в подготовке обзора статья о гепатите Е, а скорее для определения конкретных предложений по управлению отдельными особенностями заражения HEV, хотя во многих случаях подтверждающие доказательства могут быть слабыми. Чтобы сохранить рукопись и список ссылок в разумной доле, эти CPG часто ссылаются на предыдущие статьи обзора, которые более подробно обобщают данные по отдельным темам. Кроме того, несмотря на растущие знания, существуют неопределенные области и должны быть определены неотвеченные вопросы. Поэтому клиницисты, пациенты и органы общественного здравоохранения должны продолжать делать выбор на основе меняющихся доказательств.

методология
Эти ПГС EASL были подготовлены группой экспертов, приглашенной Советом управляющих EASL. Рекомендации были одобрены Правлением EASL. Они основаны, насколько это возможно, на данных из существующих публикаций и презентаций на международных встречах, а также, если отсутствуют доказательства, личный опыт и мнения экспертов. Там, где это возможно, указывается уровень доказательств и рекомендаций. Данные и рекомендации были оценены в соответствии с системой оценки, разработки и оценки рекомендаций (GRADE). 1Таким образом, сила рекомендаций отражает качество базовых доказательств. Качество доказательств в рекомендациях было разделено на один из трех уровней: высокий (A), умеренный (B) или низкий (C). Система GRADE предлагает две рекомендации: сильный (1) или слабый (2). Таким образом, в рекомендациях рассматривается качество доказательств: чем выше качество доказательств, тем более вероятна сильная рекомендация; тем больше изменчивость значений и предпочтений, или чем больше неопределенность, тем более вероятна более слабая рекомендация. Следует отметить, что для информирования рекомендаций использовался только обзор литературы. Другие критерии или поддержка рекомендаций, таких как стоимость, осуществимость, приемлемость или экономическая эффективность, не учитывались ( таблица 1 ).

Таблица 1
Уровень доказательности и класс рекомендаций, используемых в этих CPG.
Уровень доказательности * Уверенность в доказательствах
Уровень А Данные, полученные из метаанализов или систематических обзоров или из (нескольких) рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с высоким качеством. Дальнейшие исследования вряд ли изменят нашу уверенность в оценке выгод и риска.
Уровень B Данные, полученные из одного РКИ или нескольких нерандомизированных исследований. Дальнейшие исследования (если они выполняются) могут повлиять на нашу уверенность в оценке выгоды и риска и могут изменить оценку.
Уровень C Небольшие исследования, ретроспективные наблюдательные исследования, реестры. Любая оценка эффекта неясна.
рекомендации
класс Формулировка, связанная с рекомендацией
1 (сильный) «Must», «should» или «EASL рекомендует»,
2 (слабый) «Может», «может» или «предлагает EASL»,
Просмотреть таблицу в формате HTML
* Уровень доказательности был снижен, если есть плохое качество, сильное предвзятое отношение или несоответствие между исследованиями. Уровень был увеличен, если есть большой размер эффекта.
Задний план
HEV был обнаружен в начале 1980-х годов. В то время советские войска в Афганистане страдали от крупных вспышек необъяснимого гепатита (отрицательный тест на вирус гепатита А [HAV] и вирус гепатита B [HBV]). Российский ученый проглотил объединенный образец тату пораженных солдат. Он развил оживленный гепатит, и новый вирус был обнаружен в его стуле с помощью электронной микроскопии. 2 Затем вирусный геном был клонирован и назван HEV. 3

Открывает большое изображение
Просмотр больших изображений | Просмотр изображения Hi-Res | Скачать PowerPoint Slide
Наше понимание HEV полностью изменилось за последнее десятилетие. Ранее считалось, что HEV ограничивается некоторыми развивающимися странами и когда-либо был замечен в странах с высокими доходами у путешественников, возвращающихся из гиперендемических районов в Азии или Африке. Теперь мы знаем, что HEV эндемичен в большинстве стран с высоким доходом и в основном представляет собой зоонозную инфекцию, причем свиньи являются основным хозяином. [4] , [5] , [6] Учитывая сдвиг парадигмы в нашем понимании зоонозного HEV и что локально приобретенный HEV стал самой распространенной причиной острого вирусного гепатита во многих европейских странах 7, основное внимание в этих CPG будет уделяться HEV gt; 3 (и 4).

вирусология
HEV принадлежит к Hepeviridae , разнообразному семейству вирусов, заражающих млекопитающих, птиц и рыб. Штаммы инфицирования HEV человека относятся к роду ортопептидов, который разделен на четыре вида (A-D). 8 Человеческие случаи гепатита Е вызваны штаммами внутри видов А, которые содержат восемь генотипов. 9 Два из них (gt 1 и 2) только заражают людей. Gt 3 и 4 являются эндемичными для видов животных, таких как свиньи и кабана; эти штаммы вызывают зоонозные инфекции у людей, через потребление зараженного мяса или прямой контакт и другие вероятные маршруты. На молекулярном уровне gt 3 очень разнообразна и включает в себя связанные вирусы, обнаруженные у кроликов, свидетельствующие о случайном заражении аналогичными вирусами у людей. 10До сих пор, gt 5 и 6 были зарегистрированы только у кабана. Недавно HEV gt 7 был идентифицирован у пациента, который регулярно потреблял мясо и молоко верблюда 11, и, хотя до сих пор не сообщалось о каких-либо других случаях заболевания, многие штаммы были идентифицированы у верблюдов (7 и 8). Сообщалось, что HEV является главным образом гепатотропным вирусом, сообщается о заражении другими тканями, включая ткани нейронов, почек и плаценты, возможно объясняя некоторые внепеченочные проявления (см. [12] , [13] ).

HEV имеет 7,2 кбит положительных цепей РНК-генома, который кодирует три открытых рамки считывания (ORF). 12 ORF1 кодирует функциональные области, участвующие в репликации вирусного генома (так называемая «репликаза»), включая метилтрансферазу, предполагаемую протеазу, РНК-геликазу и РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp). ORF2 кодирует капсид, а ORF3 кодирует белок, участвующий в высвобождении вирусных частиц из инфицированных клеток.

Анализ образцов стула у пациентов, инфицированных HEV, показал, что вирусные частицы имеют диаметр приблизительно 27-30 нм. 2 Вирус, выделяемый в желчи и стуле, не окутан; однако в крови присутствуют квазиограниченные формы HEV с вирионами, обернутыми в мембраны, полученные из инфицированных клеток. [14] , [15]

Неотвеченные вопросы и перспективы
•Являются ли другие гомологи животных HEV способными заражать людей?
•Наше понимание молекулярной вирусологии и патогенеза гепатита Е является неполным.
Генотипы 1 и 2 генома человека
Основные клинические наблюдения из развивающихся стран были сделаны в 1950-х и 1970-х годах в Индии. В середине 1950-х годов произошла крупная вспышка необъяснимого гепатита в Дели, 16 и в 1978-9 годах в Кашмире, где наблюдалась высокая смертность у беременных женщин. 17 Эти вспышки были ретроспективно подтверждены как были вызваны HEV, и были первыми хорошо документированные наблюдения избыточной материнской смертности , связанной с HEV.

HEV gt 1 и 2 являются обязательными патогенами человека, распространяющимися по фекально-оральному пути через загрязненную воду. Они вызывают заболевания человека в районах с хрупкой санитарной инфраструктурой в Азии (1), Африке (1 и 2) и Мексике (2). Спорадические случаи распространены, но иногда их чередуют крупные вспышки, связанные с тысячами или десятками тысяч случаев. 5 Совсем недавно в африканских лагерях беженцев продолжались вспышки вспышки, включая недавние и продолжающиеся вспышки в Южном Судане, Нигере, Нигерии и Намибии.

HEV gt 1 и 2 обычно вызывают короткий, самоограничивающий гепатит у молодых людей, который клинически неотличим от других причин острого вирусного гепатита. 5 Показатель клинической атаки на воздействие составляет примерно один пятый. 18 Хроническая инфекция с помощью HEV gt 1 и 2 пока не сообщается. Уровень смертности у беременных составляет примерно 25%. Смерти вызваны молниеносной печеночной недостаточностью и акушерскими осложнениями, такими как эклампсия и кровотечение, 5которые связаны с высокой перинатальной младенческой смертностью. Причина избыточной материнской смертности неизвестна. Такие пациенты нуждаются в заботе в условиях высокой зависимости. Несмотря на возможную тератогенность, существует интерес к использованию рибавирина у беременных женщин с инфекцией HEV. Однако в настоящее время нет данных, подтверждающих использование рибавирина у таких пациентов.

Некоторые исследования также показывают высокую смертность у пациентов с хроническим заболеванием печени, которые развивают инфекцию HEV. Это включает исследование из Индии, которое показывает, что 12-месячная смертность у таких пациентов приближается к 70%. 19 Тем не менее, смертность от хронической печеночной недостаточности, связанной с HEV, широко варьируется в разных исследованиях. Исследования из Азии, в которых в основном участвовали инфекции HEV gt 1, сообщили о коэффициентах смертности от 0 до 67% у пациентов с хроническим заболеванием печени, когда они испытывали сверхинфекцию HEV. 20 В когорте в Индии, HEV наиболее часто осложнялись пациенты с болезнью Вильсона. 21В недавнем анализе 368 пациентов с острой хронической печеночной недостаточностью случаи, связанные с HEV, были описаны как имеющие более мягкий курс, чем случаи, связанные с алкоголем. 22
В 2005 году глобальное бремя болезней HEV оценивалось в 20 миллионов случаев заражения, причем три миллиона симптоматических случаев и 70 000 смертей в год. 18 Эта оценка является проблематичным по двум причинам: во - первых, это не полная оценка мирового бремени HEV, как это рассматривается только инфекции в ограниченном числе развивающихся стран , в которых ГЭМ GT 1 и 2 преобладают. Он не учитывал зоонозный ГЭВ, который является эндемическим в странах с высоким уровнем дохода. Во-вторых, оценка глобального бремени основывалась, по крайней мере частично, на данных о серологичности. Эти исследования использовали серологические анализы 1 и 2 поколения с очень низкой чувствительностью. Например, было установлено, что исследование, проведенное в сельском бангладешском населении, недооценило истинную серопревалентность на 100%, когда был применен валидированный высокочувствительный анализ.23 Таким образом, наша текущая оценка глобального бремени HEV имеет ограниченную ценность, и требует обновлениясрочном порядке.

В некоторых странах эпидемиология HEV меняется, так как возникает зоонозная инфекция HEV. Лучшим примером этого является Китай, где ранее HEV gt 1 был доминирующим циркулирующим генотипом. 24 В последние годы, особенно в Восточном Китае, 1-й стал менее распространенным явлением, и теперь gt 4 является самым распространенным генотипом, обнаруженным в случаях человека. 5 Кроме того, демографический изменилось, наблюдаемым в странах с высоким уровнем дохода с зоонотической HEV GT 3 и 4, так как гепатит Е в настоящее время наиболее часто наблюдается в китайских мужчин среднего возраста. Причины этого перехода от gt 1 до gt 4 являются неопределенными. Это могло бы отражать улучшения в санитарной инфраструктуре, которые утверждали отрицательное экологическое давление на ЭВС. 1. Альтернативная возможность заключается в том, что R 0от HEV gt 4 может быть намного выше, чем считалось ранее. Очень недавние данные показывают, что потребление свинины связано с серопозитивностью HEV IgG в районах, которые ранее считались эндемичными по отношению к 1, включая Непал 25 и Южную Африку. 26 Вопрос о циркулирующих зоонозных и незоноидных штаммах в таких географических условиях заслуживает дальнейшего изучения. В других условиях с низким доходом зоонозный HEV, по-видимому, является доминирующим генотипом. Хорошим примером этого является Южная Америка, где заражение HEV почти повсеместно вызвано HEV gt 3. 27 Эпидемиология HEV в Южной Америке, таким образом, очень похожа на страны с высоким уровнем дохода с зоонозным HEV, включая Европу.

+
рекомендации
Неотвеченные вопросы и перспективы
•Недостаточно данных для поддержки использования рибавирина у беременных с инфекцией HEV.
Остальные из этих руководящих принципов ограничены HEV 3 и 4 в развитых странах. Более подробные рекомендации относительно клинического лечения вспышек острого ГЭВ в условиях ограниченного ресурса см. В Руководящих принципах Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). 28
эпидемиология
Основываясь на недавней серопозитивности и очень недавних данных доноров крови, вполне вероятно, что в Европе ежегодно регистрируется не менее двух миллионов зараженных HEV-инфекций. [7] , [29] , [30] В странах с высоким доходом, включая Европу, гепатит Е в основном представляет собой зоонозную инфекцию, приобретенную на местном уровне. Во Франции в 2014 году было зарегистрировано около 2000 лабораторно-подтвержденных инфекций с помощью HEV, а 99% были у не-путешественников, вызванных почти повсеместно с помощью HEV gt 3, при случайных случаях, вызванных HEV. 4. Было обнаружено, что все большее число животных HEV, большинство из которых мало связаны с инфекцией человека. Животные, несущие HEV, которые имеют последствия для здоровья человека, более ограничены и включают свиней, кабана и оленя (все gt 3 или 4). 6Кроме того, имеются более ограниченные данные, свидетельствующие о том, что другие животные могут играть определенную роль, включая кроликов, верблюдов (gt 7) и моллюсков. Однако истинным первичным хозяином для HEV является свинья. HEV встречается у свиней по всему миру, но не вызывает никаких симптомов. HEV очень заразен для свиней (R 0  = 8,8), и как только одно животное в стаде свиней становится зараженным, почти наверняка заразится все животные в этом стаде. 31Свидетельства, свидетельствующие о прежде всего свином происхождении зоонозного гепатита, происходят из молекулярно-эпидемиологических исследований. Они показывают, что HEV, вызванный у людей, имеет гомологию близких последовательностей к HEV, обнаруженному у местных популяций свиней и диких кабанов. Кроме того, исследования по серологическим исследованиям показали высокие уровни воздействия HEV у ветеринаров, ухаживающих за свиньями и другими людьми, имеющими тесный контакт с этими животными. [4] , [5] , [6]

Инфекционное HEV было обнаружено на каждом этапе пищевой цепи (от бойни до продуктовых полков) в ряде разных стран, в том числе в Европе, 32 Японии и США. Важным путем заражения является потребление зараженных свиных мясных продуктов, которые были недоваренными или потребляемыми без приготовления пищи, например, сушеные на воздухе колбасы, такие как фигатель, которые являются кулинарным деликатесом на юге Франции. Малые вспышки гепатита Е были напрямую связаны с потреблением таких продуктов, как figatellu, путем анализа последовательностей HEV у пациентов, а также колбас. 33Однако существуют и другие возможные пути заражения человека. При заражении свиньи выделяют огромное количество HEV в стуле. Это привело к загрязнению окружающей среды, включая шламовые лагуны, ручьи и реки. Следовательно, HEV был обнаружен у моллюсков и в мягких фруктах и ​​салатах, орошаемых зараженной водой. [5] , [6] , [34] , [35] Недавние данные показывают, что HEV gt 3 нашел свой путь к вершине водной пищевой цепи, как это было обнаружено у дельфинов на Кубе. 36 Исследование из Франции показали , что питьевая вода в бутылках была защищает от воздействия HEV, но будет ли внутренние источники воды являются важным источником заражения человека остается открытым. 37HEV gt 4 обнаружен у крупного рогатого скота в Китае; он также был задокументирован в их молоке и смог выдержать пастеризацию. 38 Это еще не были подтверждены в других регионах , таких как Европа. 39 Наконец, хотя ГЭЙ GT 3 является доминирующим циркулирующем генотипом в Европе, GT 4 был найден в небольшом количестве европейских свиней, и есть случайные человеческие случаи / кластеры с GT 4 , которые были отмечены в ряде стран, в том числе Италии и Франции. 40 Как HEU gt 4 нашел свой путь в Европу, неизвестно.

Частота заражения HEV варьируется между странами и внутри страны и со временем (см. Таблицу S1 ) по причинам, которые неизвестны. Например, частота инфицирования HEV особенно высока во Франции, по сравнению со многими другими странами. Однако недавнее исследование показало, что человеческая инфекция с HEV неравномерно распределена во Франции (показатель заболеваемости IgG против HEV варьируется от 0,4% до 4,6%) и самый высокий показатель на юго-западе и юго-востоке страны. Эти области имеют такую ​​высокую частоту заражения HEV, что их можно считать гиперэндемичными. 37 Причины этих наблюдений являются неопределенными.

Исследования показали, что, по крайней мере, в Англии, Германии и Дании, серологичность HEV снижалась в последние несколько десятилетий 20-го века. Эти данные свидетельствуют о том, что существует «когортный эффект», причем многие люди заражаются в течение периода после Второй мировой войны. 41 В последнее время в Европейском центре по контролю за заболеваниями (ECDC) в странах Европы наблюдалось очень значительное увеличение лабораторно подтвержденных случаев заражения HEV. 7Частично это объясняется улучшением ситуации, поскольку клиницисты осознают важность локально приобретенной инфекции. Кроме того, в некоторых странах наблюдается значительный рост заболеваемости, включая Нидерланды, Францию, Англию и Шотландию. Например, в Шотландии число вираемических доноров крови в последнее время увеличилось с 1: 14,500 до 1: 2 481, что сопровождалось 100% -ным увеличением серологичности в Эдинбурге, главным образом среди лиц в возрасте до 35 лет. 42Временно связанный с этим увеличением заболеваемости, происхождение инфекции шотландского человеческого HEV, по-видимому, изменилось. Ранее HEV, зарегистрированный у людей, имел гомологию близких последовательностей к HEV, обнаруженному у шотландских свиней, но теперь он имеет очень близкую гомологию последовательности к HEV, обнаруженному у свиней из континентальной Европы. Это означает, что произошло недавнее существенное изменение количества заражения HEV пищевой цепи человека, происходящих из континентальной Европы. 43
В последние годы стало очевидным, что в Европе существуют «горячие точки» заражения HEV. Это включает юго-запад Франции (заболеваемость 3-4%); 37 Нидерланды (1: 600 доноров крови viraemic, 2014); 44 Шотландия (1: 2 481 донор viraemic, 2016 42 ); западная Германия (1: 616 доноров крови виремические, 2015, 45 Чехии (400 лабораторно подтвержденные случаи 2015); 7 Абруццо, центральная Италия (серотип 49%) 46 и западные / центральная часть Польша (серотип 50%). 30Вполне возможно, что другие области, пока еще неидентифицированные, имеют высокий уровень циркулирующего вируса. В последнее время ECDC играет активную роль в устранении угрозы зоонозного HEV для населения в Европе, используя подход «One Health». Это привело к созданию «HEVnet», которая базируется в Нидерландском национальном институте общественного здравоохранения и окружающей среды (RIVM) в Нидерландах. 47 Цель этого упражнения заключается в разработке центрального хранилища последовательностей HEV человека и животных, наряду с основными клиническими обезличенными данными случаев заболевания человека. Таким образом, «HEVnet», вероятно, станет очень важным инструментом для улучшения будущего понимания эпидемиологии HEV.

Неотвеченные вопросы и перспективы
•Как маршруты заражения HEV варьируются в зависимости от географического положения?
•Почему в определенных местах есть «горячие точки» заражения HEV?
•Почему в последние годы инфекция HEV увеличилась в некоторых странах?
•Доза-зависимость клинической и иммунологической экспозиции HEV, а также переменная продолжительность серологических маркеров инфекции должны быть тщательно изучены для разработки и сопоставления серологических анализов с определенными эпидемиологическими установками.
•Распространяется ли человек к человеку с помощью HEV gt 3 и 4?
Клинические аспекты: острая инфекция
Острая инфекция HEV gt 3 клинически бесшумна у подавляющего большинства пациентов. Только у меньшинства (вероятно, менее 5%) развиваются симптомы острого гепатита с повышенными ферментами печени, желтухой и неспецифическими симптомами, такими как усталость, зуд и тошнота. Тем не менее, инфекция HEV является основной причиной острого вирусного гепатита во многих европейских странах, а в Германии, Великобритании и Франции были зарегистрированы случаи острого гепатита E, чем HAV или острые инфекции HBV в 2015-16 годах. 7
Иммунокомпетентные пациенты с острым гепатитом Е могут спонтанно очищать инфекцию, но было несколько сообщений о случаях с более продолжительной виремией. Мониторинг ферментов печени и параметров функции печени является достаточным при остром заражении гепатитом E у пациентов, не страдающих другими хроническими заболеваниями. Прогрессия к острой печеночной недостаточности (ALF) встречается редко у пациентов с инфекцией HEV gt 3. Тем не менее, отдельные случаи ALF из-за инфекции HEV были зарегистрированы в нескольких европейских странах. В одном из немецких исследований в одном центре 80 пациентов с ALF, РНК HVO была обнаружена у 10% пациентов, а HEV рассматривалась как вероятная причина. 48Пациентам с подтвержденным острым гепатитом Е следует контролировать аминотрансферазы (аланинаминотрансфераза [АЛТ], аспартатаминотрансфераза [АСТ]), билирубин и МНО. После того, как HEV-инфекция будет очищена, у пациентов развивается иммунитет против HEV, который не стерилизуется. Таким образом, возможна повторная инфекция с помощью HEV, хотя вероятность развития симптоматического гепатита снижается по сравнению с неиммунными индивидуумами.

В отличие от HEV в развивающихся странах, HEV gt 3 и 4, как правило, влияют на пожилых мужчин. В одном исследовании из Англии отношение M: F составляло 3: 1, а медианный возраст - 63 года. 49 Установление того, что у пожилых мужчин наиболее вероятно развивается клинически очевидный острый гепатит при воздействии ЭВС, 3 и 4 является последовательным наблюдением, но необъяснимым. Представляется вероятным, что это относится к факторам хозяина, а не к дифференциальному воздействию, поскольку люди всех возрастов, по-видимому, подвергаются воздействию HEV. Одно из возможных объяснений заключается в том, что клинически очевидный гепатит чаще проявляется у пациентов с субклиническим стеатозом / фиброзом печени. В исследовании, проведенном в Англии, некоторые пациенты с гепатитом E были тяжелыми алкогольными потребителями, а избыточное число было диабетическим, оба из которых являются факторами риска печеночного стеатоза и фиброза.50
Острый гепатит Е является проблемой у пациентов с хроническим заболеванием печени. Некоторые случаи острой хронической печеночной недостаточности вызваны инфекцией HEV. Это особая проблема у пожилых пациентов, у которых острыный гепатит может проходить более тяжелый курс. Инфекция HEV может быть менее актуальной у европейских пациентов с декомпенсированным циррозом. Только у 11/343 пациентов с декомпенсированным хроническим заболеванием печени, которые наблюдались во Франции или Великобритании, был острый гепатит E и трое умерших. 51 Следует отметить, что HEV не изменило летальность в данном исследовании, по сравнению с другими причинами печеночной декомпенсации. Эти данные согласуются с данными из Франции, свидетельствующими о низкой распространенности инфекции HEV у пациентов с тяжелым острым алкогольным гепатитом. 52Есть только несколько отчетов о случаях HEV 3 и 4 при беременности. Избыточная материнская смертность не наблюдалась.

+
рекомендации
Неотвеченные вопросы и перспективы
•Почему большинство случаев симптоматического острого гепатита Е наблюдаются у пожилых мужчин?
•Какова продолжительность виремии при бессимптомных инфекциях ГЭВ?
•Какова роль HEV при декомпенсированном хроническом заболевании печени?
•Какова клиническая значимость повторного заражения ГЭВ и как это обычно происходит?
Клинические аспекты: хроническая инфекция
Иммуносупрессивные пациенты могут не очистить инфекцию HEV. [53] , [54] , [55]. Такие пациенты развивают хронический гепатит, но это наблюдается только у пациентов, инфицированных HEV 3 или 4 на сегодняшний день. [53] , [54] , [55] Хроническая инфекция HEV была определена как постоянство репликации HEV в течение шести месяцев. 53 Однако в обзорном исследовании , проведенном у реципиентов твердых трансплантации органов, было отмечено , что ни один спонтанного зазор ГОГО не произошло от трех до шести месяцев после заражения, а спонтанное зазор ГОГО происходило только в течение первых трех месяцев после заражения. 56Эти данные свидетельствуют о том, что у реципиентов твердых трансплантатов пациенты, которые являются вирусными в течение более трех месяцев после заражения HEV, могут считаться хронически инфицированными и рассматриваться для лечения. 56 Однако в небольшом числе случаев спонтанное разминирование наблюдалось между тремя и шестью месяцами. 57
Клиническая картина хронической инфекции HEV в основном была описана при настройке трансплантации органов, но сходна с другими иммуносупрессированными группами, включая пациентов с гематологическими расстройствами, людей, живущих с ВИЧ, и пациентов с ревматическими расстройствами, получающими тяжелую иммуносупрессию. В серии из 85 реципиентов трансплантата твердых органов только одна треть пациентов была симптоматичной, а усталость в качестве основного симптома. 58 Большинство пациентов бессимптомны и присутствуют с мягкими и персистирующими нарушениями функции печени (LFT): в одном исследовании хронически инфицированных реципиентов трансплантата медианный уровень АЛТ, АСТ и гамма-глутамилтрансферазы при диагнозе составлял 260 ± 38 МЕ / л , 155 ± 25 МЕ / л и 308 ± 56 МЕ / л соответственно. 58Важно отметить, что у некоторых пациентов был нормальный или только очень повышенный уровень фермента печени. Кроме того, у некоторых пациентов с постоянной репликацией HEV оба IgG против IgG и IgM остаются отрицательными. 58 В связи с этим обязательным , что такие пациенты оценивали с помощью методик амплификации нуклеиновых кислот (NATS) с использованием сыворотки или плазмы и, если это возможно, образцы стула.

Треть реципиентов твердых трансплантатов органов, инфицированных HEV, имеют разрешение гепатита, а у остальных пациентов развивается хронический гепатит. [58] , [59] Другие более мелкие исследования показывают, что прогрессирование к хронической инфекции происходит менее чем у 50% пациентов. 60 У реципиентов твердых трансплантатов органов, инфицированных HEV gt 3, наблюдается быстрое прогрессирование фиброза печени, что приводит к циррозу и, в некоторых случаях, к декомпенсации и смерти. [53] , [54] , [55] , [59]. По-видимому, нет никакой разницы в концентрации HV-HНК между пациентами с прогрессирующим фиброзом печени или без него. 61Интересно, что фиброз печени может регрессировать после клиренса HEV. 59 Экстрахепатические проявления, связанные с HEV, т.е. неврологические и почечные повреждения, наблюдались как при острой, так и при хронической инфекции HEV (см. Ниже). [62] , [63] , [64] У реципиентов, получавших твердые органы, низкий уровень лимфоцитов при диагностике и использование такролимуса (а не циклоспорина А) связаны с развитием хронической инфекции после воздействия HEV. 58 Среди пациентов с ВИЧ - инфекцией, хронической инфекцией ГЭМ в основном были описаны в тех , с CD4 + подсчета Т-клеток <200 / мм 3 . 65 Прогностический фактор (ы) для развития хронической инфекции HEV не выявлен в других иммуносупрессированных группах.

+
рекомендации
Неотвеченные вопросы и перспективы
•Каково определение хронической инфекции HEV?
•Когда следует начинать терапию? Как долго мы должны ждать?
Экстрахепатические проявления
Экстрахепатические проявления инфекции HEV все чаще признаются ( таблица 2 ), наиболее важным из которых является неврологическое.

Таблица 2
Экстрахепатические проявления острого и хронического гепатита Е.
Система органов Клинический синдром Заметки
неврологический
•* Невралгическая амиотрофия
•* Синдром Гийена-Барре
•* Менингоэнцефалит
•Мононурит мультиплекс
•миозит
•Паралич Белла, вестибулярный неврит и периферическая невропатия
См. Основной текст
Почечная *
•Мембранопролиферативный и мембранный гломерулонефрит
•IgG-нефропатия
См. Основной текст
гематологический
•тромбоцитопения
•Моноклональный иммуноглобулин
•Криоглобулинемия
•Апластическая анемия
•Гемолитическая анемия
•Мягкая тромбоцитопения распространена. Иногда тяжело
•Сообщается в 25% случаев острого ГЭВ в исследовании в Великобритании. Значение неопределенное
•Происходит в основном в связи с почечной болезнью
•только отчеты о случаях
•только отчеты о случаях
Другие
•Острый панкреатит
•Артрит
•Миокардит
•Аутоиммунный тиреоидит
•55 случаев по всему миру. Только HEV gt 1. Панкреатит обычно мягкий
•Только отчеты о случаях
•Только отчеты о случаях
•Только отчеты о случаях
Просмотреть таблицу в формате HTML
* Имеются веские доказательства для поддержки причинно-следственной роли HEV и этих связанных состояний. Для других внепеченочных проявлений причинно-следственная связь еще предстоит установить. HEV, вирус гепатита E.
Неврологическая травма
Инфекция HEV была описана в связи с рядом неврологических травм. На сегодняшний день описано около 150 случаев неврологических травм в контексте заражения HEV gt 3, главным образом из Европы. 63 Неврологическое повреждение, связанное с HEV, также описано в Азии в контексте заражения HEV gt 1. Большинство (> 90%) случаев зарегистрированы в иммунокомпетентном состоянии, но неврологическое повреждение также происходит в контексте хронической инфекции с помощью HEV. 3. Неврологическая патология, которая была описана в связи с инфекцией HEV, включает невралгическую амиотрофию (NA), гийена- Синдром Барре (GBS), энцефалит / миелит, мультинейронит мононеврита, паралич Белла, вестибулярный неврит, миозит и периферическая невропатия. Лучшими документами являются NA, GBS и энцефалит / миелит. [63], [66]

Было проведено несколько когортных и тематических исследований инфекции HEV у пациентов с NA. Это почти повсеместно из Европы в контексте заражения HEV gt 3. В англо-голландском когортном исследовании у 5/47 (10,6%) пациентов с НС были свидетельства заражения HEV в начале их болезни. 67 Очень недавние данные, из многоцентрового исследования 118 пациентов с НС в Европе, показывают, что у пациентов с ХЭВ-ассоциированным заболеванием имеется отчетливый клинический фенотип, по сравнению с пациентами с НС, без признаков инфекции HEV. Пациенты с ассоциированным с HEV NA значительно чаще имели двустороннее участие и более обширный ущерб плечевому сплетению. У них также было больше шансов получить неврологический ущерб вне плечевого сплетения, особенно при участии нервного нерва. 68Еще одно недавнее европейское многоцентровое исследование систематически тестировало более 450 последовательных пациентов с острым началом нетравматического неврологического повреждения в перспективе. Доказательства заражения HEV были обнаружены у 2,4% пациентов, трое из которых имели НС с двусторонним участием, что мы теперь знаем, это клинический фенотип, связанный с инфекцией HEV. 69 И, наконец, следует отметить , что в опыте одного центра (Дальтон и др. ) Триаде двусторонней боли плеча в мужских средних лет с аномальной LFTs весьма прогнозирования HEV - инфекции. 70
Было проведено три исследования по контролю заболевания HEV и GBS из Нидерландов, Бангладеш и Японии. [71] , [72] , [73] В совокупности эти исследования подтверждают взаимосвязь между инфекцией HEV и GBS, поскольку свидетельство заражения HEV в начале неврологического заболевания было обнаружено у 5-11% пациентов, значительно выше, чем у контрольных , Кроме того, в очень недавнем когортном исследовании из Бельгии 6/73 (8%) пациентов с GBS имели признаки заражения HEV. 74
Было зарегистрировано 12 случаев заболевания / небольшие серии случаев заражения HEV и энцефалита / миелита из Европы, Азии и США. Некоторые случаи имели особенности дополнительного участия периферической нервной системы. Пять случаев были у иммунокомпрометированных реципиентов трансплантации в контексте хронической инфекции HEV gt 3. Некоторые из этих пациентов имели выраженный атаксический компонент в своей неврологической симптоматике. У этих пациентов были плохие результаты, с долгосрочными неврологическими последствиями и двумя смертельными исходами. 63 У одного из этих пациентов была отмечена «квазивидовая компартментализация», то есть была существенная разница в гомологии последовательностей в РНК HEV из сыворотки и спинномозговой жидкости. 75 Это ставит вопрос о том, могут ли определенные штаммы HEV быть нейротропными.

Во всех вышеупомянутых исследованиях у пациентов с неврологическим повреждением, связанным с HEV, обычно наблюдались лишь незначительные отклонения от функции печени, и они были в основном анакретическими. У некоторых пациентов были нормальные LFT. Таким образом, неврологические симптомы и признаки доминировали в клинической картине. Патогенные механизмы неопределенны, но могут быть связаны с молекулярной мимикой, которая будет соответствовать текущим представлениям в NA и GBS, или из-за прямого нейротропизма. Вероятно, что, по крайней мере, в случае NA, GBS и энцефалита / миелита связь между инфекцией HEV и неврологическим повреждением является причинной. 63Данные, подтверждающие причинность, включают количество и однородность дел с течением времени и географическое положение; данные управления случаем в GBS; документирование РНК HEV в сыворотке и цереброспинальной жидкости с квазивидовой компартментализацией в некоторых случаях; интратекальный синтез IgG против HEV; разрешение неврологических симптомов с вирусным разминированием; 76 данных in vitro, которые показывают, что HEV может расти на ряде неврологических клеточных линий; и in vivo исследования на животных, которые показывают, что HEV может пересекать гематоэнцефалический барьер. 77
Почечная травма
HEV может вызвать гломерулонефрит как у пациентов с иммунокомпетентным, так и у иммуносупрессированного. [64] , [78] , [79] , [80] , [81] Почечная недостаточность была зарегистрирована у реципиентов твердых органов при острой инфекции HEV. 64 Случаев мембранопролиферативного гломерулонефрита с и без криоглобулинемии, а также случаев мембранного гломерулонефрита сообщались, главным образом , у пациентов с иммуносупрессией , зараженных HEV GT 3. [78] , [79] , [80] , [81] Случаи Мембранопролиферативных и мембранный гломерулонефрит были зарегистрированы с помощью HEV gt 1 и 3 в иммунокомпетентном состоянии.[78] , [81] Почечная функция улучшается, а уровни протеинурии снижаются после клиренса HEV, либо спонтанно, либо после терапии. [79] , [80] Эти данные свидетельствуют о том, что связь между инфекцией HEV и ассоциированным повреждением почек, вероятно, будет причинной. Следует отметить, что в одном случае РНК HEV выделяли из криопреципитата, полученного от пациента, у которого развился КЭГ-ассоциированный криоглобулинемический гломерулонефрит. 81
криоглобулинемия
Криоглобулинемия наблюдается у пациентов, хронически инфицированных HEV: она исчезает после противовирусной терапии. [64] , [81] Серопревалентность IgG против HEV, по-видимому, выше у пациентов с существенной криоглобулинемией. [82] , [83] Наконец, к реципиенту трансплантации печени сообщалось также о КЭГ-ассоциированной криоглобулинемии с артралгией, миалгией и сыпью. 84
панкреатит
Сообщалось о случаях острого панкреатита у пациентов, инфицированных HEV gt 1 из Юго-Восточной Азии. [85] , [86] , [87] Однако ни один случай острого панкреатита не был зарегистрирован у пациентов с ХЭВ-3 или 4 инфекциями.

Гематологические расстройства
Тяжелая тромбоцитопения была описана у пациентов с острыми ГЭФ 1 и 3 инфекциями. [66] , [88] , [89] , [90] , [91]. Инфекция HEV связана с несколькими другими гематологическими расстройствами, которые в основном описываются как отчеты о единичных случаях. К ним относятся аутоиммунная гемолитическая анемия, апластическая анемия и острая печеночная недостаточность, связанная с чистой аплазией красных клеток. [92] , [93] , [94] Асимптоматический моноклональный парапротеин был зарегистрирован у 25% пациентов, инфицированных HEV gt. 66. Клиническое значение этого наблюдения является неопределенным.

Другие проявления
Несколько других внепеченочных расстройств были описаны с инфекцией HEV. К ним относятся миокардит, 95 тиреоидит, 96 пурпура Хенох-Шонлейн, 97 и миастения. 98 Каузальная взаимосвязь между этими ассоциациями не установлена.

+
рекомендации
Неотвеченные вопросы и перспективы
•Каковы неврологические состояния, которые причинно связаны с инфекцией HEV?
•Каковы патогенные механизмы внепеченочной травмы, связанные с HEV?
•Какова частота ГЭУ-ассоциированного гломерулонефрита?
•Существуют ли какие-либо другие внепеченочные проявления, связанные с HEV, которые еще предстоит обнаружить?
•Лечение большинства внепеченочных проявлений инфекции HEV еще предстоит определить.
диагностика
Диагностика
Инкубационный период для гепатита Е составляет приблизительно от 15 до 60 дней. Примерно через три недели после инфицирования РНК HEV обнаруживается в крови и стуле, причем виремия длится примерно три-шесть недель и пролитие вируса в табурете примерно на четыре-шесть недель. Первое появление РНК HEV происходит незадолго до появления симптомов. Во время клинического начала биохимические маркеры становятся повышенными, и начинают появляться антитела с появлением антител IgM, которые вскоре появляются антителами IgG. IgM-антитела относительно недолговечны (обычно не более трех-четырех месяцев, но могут сохраняться до года); однако ответ IgG длительный с увеличением авидности антител с течением времени.

Молекулярный анализ
Обнаружение РНК HEV в крови или в табурете указывает на инфекцию HEV. У пациентов с хроническим гепатитом Е у пациентов с ослабленным иммунитетом антитела против HEV часто обнаруживаются, и в таких случаях NAT являются единственным надежным средством диагностики ( рис.1 ). Хронические случаи гепатита Е определяются как РНК HEV, которые обнаруживаются как минимум три месяца. В таких хронических случаях тестирование на вирусную нагрузку используется для оценки реакции пациентов на модификацию иммуносупрессивного лекарственного лечения или противовирусной терапии, а также для выявления рецидивирующих инфекций.

Открывает большое изображение
рисунок 1
Диагностический алгоритм заражения HEV. Тестирование серологии и NAT лучше всего используется в комбинации, так как отрицательная ПЦР не исключает острой инфекции; серология иногда отрицательна у пациентов с хронической инфекцией, страдающих иммунодефицитом. HEV, вирус гепатита Е; NAT, методы амплификации нуклеиновой кислоты.

Просмотр больших изображений | Просмотр изображения Hi-Res | Скачать PowerPoint Slide
NAT используются для обнаружения РНК HEV. Оценка лабораторных тестов для HEV-РНК с помощью NAT показала широкие различия в эффективности различных анализов 99 и привела к разработке 1-го международного стандарта (IS) ВОЗ для РНК HEV для анализов на основе NAT 100 и 1-й международной справочной группы ВОЗ (IRP) для HEV gt 1-4. Наличие WHO IS и IRP облегчило сравнение результатов диагностических тестов, проводимых различными лабораториями, что помогло согласовать тестирование. WHO IS является важным инструментом для определения аналитической чувствительности анализов и позволяет создавать отчеты с использованием единой единицы, т.е.Международная группа (МЕ); это обеспечивает систему отслеживания. Аналитическая чувствительность анализов на основе NAT может быть ниже 10 МЕ / мл.

Сообщалось о множестве различных анализов на основе NAT для обнаружения РНК HEV в образцах сыворотки и плазмы или стула: они включают в себя обычную ПЦР обратной транскрипции (RT-PCR) и вложенные протоколы, RT-PCR в реальном времени, методы амплификации с транскрипцией включая, например, изотермическое усиление с обратной транскрипцией. [99] , [100] , [101] , [102] Наиболее часто используемые анализы для детектирования высококонсервативных областей генома HEV РНК, в частности область ORF2, которая перекрывает ORF3, и способны обнаруживать все четыре основных генотипа HEV, которые заражают людей. 103Чувствительность и специфичность анализов зависят от хорошо продуманных последовательностей праймеров и зондов. Иногда, однако, полиморфизмы приводили к ложно отрицательным результатам у пациентов с ХЭВ-инфекцией, поэтому были улучшены устойчивость существующих анализов. 104 Анализ последовательности используется для определения генотипа HEV.

Анализы антител
Острая инфекция HEV также может быть диагностирована путем обнаружения антител против HEV (IgM, IgG или обоих) с помощью иммуноферментных анализов в сочетании с HEV NAT. Серологическое тестирование само по себе основано на выявлении анти-IgM и (возрастающих) титров IgG ( табл. 3 ), поскольку специфичность некоторых анализов не является оптимальной, а сам анти-HEV IgM сам по себе не является достаточно надежным маркером для диагностики. 105 Иммуноблоты доступны для подтверждения тестирования, хотя они страдают от тех же ограничений и поэтому оказались неэффективными. Иногда антитела против HEV IgA используются для диагностики острого гепатита Е; однако такие анализы широко не доступны. Прошлая инфекция определяется наличием IgG против HEV. 106В исследованиях, посвященных исследованию серопревалентности, субоптимальная эффективность некоторых анализов, которые не имеют чувствительности, ранее приводила к очень значительным недооценкам воздействия популяций HEV. 106
Таблица 3
Лабораторная диагностика инфекции HEV.
Состояние инфекции Позитивные маркеры
Текущая инфекция - острая
•РНК HEV
•HEV РНК + анти-HEV IgM
•HEV РНК + анти-HEV IgG *
•HEV РНК + анти-HEV IgM + анти-HEV IgG
•Anti-HEV IgM + анти-HEV IgG (повышение)
•Антиген HEV
Текущая инфекция - хроническая
•РНК HEV (± анти-HEV) ≥3 месяца
•Антиген HEV
Предыдущие инфекции
•Анти-HEV IgG
Просмотреть таблицу в формате HTML
* Пациенты с повторной инфекцией обычно являются отрицательными IgG против HEV, но IgG и ПЦР положительны. HEV, вирус гепатита E.
Антигенные анализы
Обнаружение антигена HEV с помощью иммуноферментных анализов также может быть использовано для диагностики как острых, так и хронических инфекций. Более старые версии антигена анализов не были столь чувствительны , как NATs, 107 , однако, новые анализы обеспечивают повышенную чувствительность. [108] , [109] Уровни антигена HEV могут быть ниже у пациентов с острым гепатитом E, чем у пациентов с хроническим гепатитом E, с OD450 / 630> 15, предлагаемыми для различения острых и хронически инфицированных лиц в одном исследовании. 110 Важно отметить, что антиген HEV может сохраняться в течение нескольких месяцев после вызванного рибавирином клиренса HEV РНК хронического гепатита E. Это наблюдение и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что присутствие антигена HEV не обязательно коррелирует с инфекционными вирионами.110 В одном недавнем исследовании было высказано предположение, что гликозилированные формы ORF2 выделяются в сыворотке инфицированных пациентов на высоких уровнях; однако инфекционные вирионы связаны с гораздо менее распространенной негликозилированной формой ORF2. 111
иммуногистохимия
Иммуногистохимия для белка HEV ORF2 может быть использована для установления гистопатологического диагноза гепатита E. 112
+
рекомендации
Неотвеченные вопросы и перспективы
•Роль антигена HEV в диагностике еще предстоит определить.
Дифференциальная диагностика
Показана дифференциальная диагностика инфекции HEV ( таблица 4 ). Важным дифференциальным диагнозом острого гепатита Е является вызванное лекарством повреждение печени (ДИЛИ). 113 В когортном исследовании британских пациентов с «критерием-ссылкой» DILI было обнаружено, что в 13% диагноз ДИЛИ был ошибочным, поскольку у пациентов был острый гепатит Е, вызванный gt 3. 114Это непростая ошибка, поскольку полифармация и DILI являются наиболее распространенными у пожилых людей, так же как и острый гепатит E. Поэтому важно отметить, что при постановке диагноза DILI, особенно у пациента с преобладающей высотой аминотрансферазы, это ключ к первому исключению инфекции HEV. Еще одна распространенная диагностическая трудность заключается в различении аутоиммунного гепатита и острого гепатита Е. Необычно, что аутоиммунный гепатит впервые появляется у пожилых пациентов и связан с неспецифическими «липкими» кросс-реактивными антителами, которые могут приводить к ложным положительные результаты серологии HEV. Ложноположительная серология HEV может возникать в контексте вирусной инфекции Эпштейна-Барра, также из-за перекрестно-реактивных антител. 105
Таблица 4
Дифференциальная диагностика гепатита Е.
Состояние инфекции Дифференциальная диагностика
Острая инфекция *
•Лекарственная травма печени
•Аутоиммунный гепатит
•Острый гепатит Е
•Серо-отрицательный гепатит
•EBV-гепатит
•Острый гепатит В
•Острый гепатит А
•Острый гепатит С
•ЦМВ-гепатит
Хроническая инфекция в иммуносупрессии
•Отказ от трансфера
•Лекарственная травма печени
•Повторение первичной патологии печени у реципиентов трансплантации печени
•Болезнь трансплантата против хозяина
•Интеркурентные инфекции, например сепсис
•Хронический гепатит Е
•ВЭБ и реанимация ЦМВ
Просмотреть таблицу в формате HTML
* Дифференциальный диагноз находится в порядке частоты каждого состояния, наблюдаемого в клинике быстрого доступа к желтухе в Юго-Западной Англии. ЦМВ, цитомегаловирус; EBV, вирус Эпштейна-Барра.
Раньше только пациенты, которые путешествовали по регионам Азии и Африки, которые являются гиперэндемичными для HEV gt 1 и 2, были рассмотрены для тестирования HEV. Теперь мы знаем, что подавляющее большинство пациентов с гепатитом Е в развитых странах заразились локально, поэтому в большинстве стран были изменены национальные алгоритмы диагностического тестирования. Любой пациент, представляющий биохимические данные о гепатите, следует рассматривать для тестирования HEV, независимо от истории путешествий. В некоторых странах пациенты с гепатитом тестируются только на HEV, если вирусологическое тестирование «первой линии» (для вируса HAV, HBV и вируса гепатита C [HCV]) является отрицательным. Это больше не подходит, поскольку мы знаем, что острый гепатит Е является наиболее распространенной причиной острого вирусного гепатита во многих странах. Следовательно,Таблица 5 ).

Таблица 5
Предлагаемое тестирование для HEV.
Иммунологический статус Пациенты, которые должны пройти тестирование на HEV
иммунокомпетентных
•Любой пациент с биохимическими доказательствами гепатита
•Подозрительная травма печени
•Декомпенсированное хроническое заболевание печени *
•Невралгическая амиотрофия *
•Синдром Гийена-Барре *
•Энцефалит *
•Пациенты с необъяснимой острой неврологией и повышенным ALT * **
Иммунокомпромисс (развитые страны)
•Как указано выше
•Постоянно ненормальный ALT * *
Просмотреть таблицу в формате HTML
* Тестирование должно проводиться при начале заболевания, независимо от результатов ALT.
** Тестирование должно проводиться при наступлении болезни, если ALT является ненормальным.
*** Если ALT более чем один раз превышает пределы нормы. ALT, аланинаминотрансфераза; HEV, вирус гепатита E.
+
рекомендации
HEV и кровоснабжение
В дополнение к зоонотической передаче, HEV может передаваться ятрогенно между людьми через зараженную кровь и продукты крови. Переливающаяся переливанием инфекция HEV была зарегистрирована во многих странах Европы (HEV gt 3) и Японии (HEV gt 3 и gt 4). Большинство случаев передачи инфекции, передаваемой через переливание крови, являются бессимптомными, и только у небольшого числа реципиентов зараженной крови или продуктов крови развивается симптоматический гепатит. Когда зараженная кровь или компоненты передаются иммуносупрессии, существует значительный риск того, что у реципиента будет развиваться хроническая инфекция HEV. Это довольно легко упускать из виду, так как инфицированные реципиенты не имеют симптомов и развивают лишь незначительные постоянные нарушения функции печени, которые могут быть отсрочены в течение нескольких месяцев после заражения. Сообщалось о передаче HEV плазмой, обработанной растворителем / моющим средством, и с 2015 года в Европе растворитель / очищенная от детергента плазму тестируется на HEV NAT. В настоящее время нет сообщений о передаче HEV вирусными инактивированными фракционированными продуктами крови (очищенные белки плазмы).

Переливающаяся переливанием инфекция HEV была наиболее хорошо документирована в Англии и Японии. 29 В исследовании, проведенном в 2012-2013 годах, на юго-востоке Англии, 225 000 доноров крови были подвергнуты скринингу на ГЭЦ ПЦР. Семьдесят девять доноров были viraemic (gt 3) и 62 инфицированных компонентов крови были использованы до идентификации виремии донора. 29 Наблюдение за 43 реципиентами показало, что 18 (42%) имели признаки инфекции, что было более вероятным с высокими вирусными нагрузками доноров и низкими уровнями донорного IgG-антитела. Три пациента потребовали вмешательства с уменьшенной иммуносупрессией (n = 1) или рибавиринотерапией (n = 2), чтобы успешно достичь вирусного разминирования. В этом исследовании минимальная инфекционная доза содержала вирусную нагрузку 2 × 10 4 IU HEV РНК и 55% компонентов крови, по крайней мере, с этой передаваемой дозой. 29 В Японии за последние годы зарегистрировано 20 случаев заражения, передающихся через переливание крови. При анализе 19 из этих случаев, вызванных главным образом HEV gt 3 и двумя на gt 4, минимальная инфекционная доза составляла 3,6 × 10 4  IU HEV РНК, а скорость заражения составляла 50%. 115 Наличие анти-HEV IgG у реципиентов не обязательно защищает реципиента от инфекции, передаваемой через трансфузию, поскольку низкие уровни антител, по-видимому, не предотвращают повторное инфицирование.

Поскольку зоонозная инфекция HEV очень распространена во многих развитых странах и в основном бессимптомна, неудивительно, что HEV попадает в кровоснабжение человека. Тем не менее, что стало неожиданностью для многих специалистов, занимающихся переливанием крови, является очень высокая частота виремических доноров во многих странах ( таблица S1), от 1: 600 в Нидерландах до 1: 14,799 и 1: 74,131 в Австралии. Эти данные, вместе с известным неблагоприятным исходом переливания зараженной крови и компонентов, описанных выше, сделали HEV «горячей темой» в сообществе переливания крови. Несколько стран внедрили универсальный, целенаправленный или частичный скрининг для HEV у доноров, включая Ирландию, Великобританию, Францию, Нидерланды и Японию. В Германии некоторые компании по переливанию крови внедрили добровольный скрининг HEV. Во многих других странах рассматривается скрининг доноров ( таблица S1). Методология отбора по выбору - это NAT, так как инфицированные доноры обычно имеют нормальные LFT и часто являются анти-HEV IgM и IgG-отрицательными. Скрининг доноров для HEV с NAT имеет значительную стоимость, но недавний анализ эффективности затрат из Нидерландов предполагает, что скрининг на HEV выгодно отличается в этом отношении от существующего скрининга доноров на ВГВ, ВГС и ВИЧ. В Англии было подсчитано, что заражение HEV, передающееся через переливание крови, составляет <1% от всех человеческих инфекций с ГЭВ (остальное связано с зоонозной передачей), а переливание 13 компонентов из разных доноров соответствует ежегодному диетическому риску HEV воздействие среди населения в целом. Таким образом, хотя скрининг доноров будет очень эффективным для минимизации ятрогенной инфекции HEV,

Хотя крайне редко, HEV был передан печенью и трансплантатами почек у инфицированных доноров; нет текущих рекомендаций по скринингу доноров органов.

+
рекомендации
Неотвеченные вопросы и перспективы
•Увеличивает ли инфекционная доза переливания, передаваемого через переливание, по иммунологическому статусу реципиента?
•Должны ли доноры органов проходить скрининг на HEV?
•Является ли клинический фенотип инфекции, передаваемой через переливание, отличной от зоонозной инфекции?
•Может ли HEV эффективно удаляться из продуктов крови?
Лечение острого гепатита E
Острая инфекция HEV обычно не требует антивирусной терапии. Почти во всех случаях инфекция HEV спонтанно очищается. Однако некоторые пациенты могут прогрессировать до печеночной недостаточности, поэтому возникает вопрос о том, можно ли избежать декомпенсации печени путем противовирусного лечения. Более того, ранняя терапия острого гепатита Е может сократить течение болезни и снизить общую заболеваемость, как было показано при лечении острого гепатита, вызванного ВГВ и ВГС.

Очень немногие отчеты о случаях доступны для лечения рибавирином при тяжелой острой инфекции HEV. 116 Рибавирин-терапия ассоциировалась с очень быстрой нормализацией ферментов печени, и РНК РНК становилась необнаруживаемой в течение нескольких дней. Опубликованы случаи лечения рибавирином как инфекции HEV gt 3, так и HEV gt 1. Синтетическая функция печени быстро улучшалась в одном случае.

Кортикостероиды использовались в отдельных случаях ALF, которые ретроспективно идентифицировались как вызванные инфекцией HEV. Стероидная терапия была связана с улучшенными параметрами функции печени в этих случаях. 48 Однако в настоящее время недостаточно доказательств для поддержки лечения кортикостероидами у пациентов с АЛФ из-за инфекции HEV.

утверждение
Острая инфекция HEV обычно не требует антивирусной терапии. (А)

+
рекомендации
Неотвеченные вопросы и перспективы
•Способствует ли терапия рибавирином заболеваемости острым гепатитом Е?
•Выгода от рибавирина у пациентов с тяжелым острым гепатитом Е и с печеночной недостаточностью, связанной с HEV, является неопределенной
•Доза и продолжительность терапии рибавирином в ALF не определены
•Следует ли применять кортикостероиды у пациентов с ХЭВ-ассоциированной АЛФ?
•Кортикостероидная терапия, вероятно, безопасна в контексте заражения HEV, но необходимы дальнейшие данные.
Лечение хронической инфекции HEV у реципиентов твердых трансплантатов
Получатели твердых трансплантатов органов, хронически инфицированные HEV, которые спонтанно достигают вирусного клиренса, имеют более низкий уровень tacrolimus trough и более низкую суточную дозу стероидов по сравнению с теми, кто остается виремическим. 59 Это привело к мысли , что сокращение иммуносупрессивной терапии, особенно препаратов таргетинга Т-клетке, может быть полезным терапевтическим начальным вариантом. 59 Принятие этого подхода обеспечивает устойчивый вирусный клиренс почти у трети хронически инфицированных реципиентов твердых органов ( рис.2 ). [58] , [59]

Открывает большое изображение
Рисунок 2
Алгоритм лечения хронической инфекции HEV. Первый терапевтический маневр у реципиентов трансплантации заключается в снижении дозы иммуносупрессии, если это возможно. Это позволит очистить HEV примерно у 30% пациентов. Если это невозможно или безуспешно, клиницисты должны следовать иллюстрированному алгоритму лечения. Роль других методов лечения, таких как софосбувир и иммуноглобулины, еще предстоит определить. HEV, вирус гепатита E.

Просмотр больших изображений | Просмотр изображения Hi-Res | Скачать PowerPoint Slide
Исследования in vitro показывают, что ингибиторы mTOR повышают репликацию HEV, 117, тогда как микофенолят оказывает супрессивное действие на HEV. 118 В какой степени эти данные in vitro являются клинически значимыми, еще предстоит определить. Хотя в одном исследовании получателей по пересадке сердца применение мофетил было связано с более низкой вероятности развития хронического гепатита Е, 60 Мофетил лечение пациентов все еще может развиться хронический гепатит Е.

ПЭГилированный-интерферон-α был успешно использован для лечения небольшого числа пациентов после трансплантации печени и пациента гемодиализ , который очистил HEV после трехмесячного курса терапии. [119] , [120] , [121] Однако, интерферон обычно противопоказано в почках, поджелудочной железы, сердца, легких и реципиентов трансплантации , потому что он стимулирует иммунную систему и повышает риск острого отторжения. 122
Монотерапия рибавирином более активно изучалась при лечении хронической инфекции HEV у реципиентов трансплантатов твердых органов, с несколькими отчетами о случаях заболевания и сериями случаев. [123] , [124] , [125] , [126] Хотя рибавирин является предпочтительным вариантом лечения, его использование не подкрепляется никакими плацебо-контролируемыми исследованиями. Несколько небольших серий сообщили о высокой продолжительности вирусологического ответа (УВО) после трехмесячного курса монотерапии рибавирином. 126В многоцентровом ретроспективном исследовании , которая включала 59 реципиентов трансплантатов твердых органов , обработанные рибавирин в средней дозе 600 (диапазон, 29-1,200) мг / сут в течение трех (диапазона, 1-18) месяцев, СВР составила 78%. Релакеры, которые отступали с рибавирином в течение более длительного периода (шесть месяцев), очистили вирус и достигли СВР. 126 Никаких различий в СВР не наблюдалось между пациентами, получавшими рибавирин в течение трех месяцев или менее, и теми, кто получал терапию более трех месяцев. Однако оптимальная продолжительность терапии рибавирином пока неизвестна.

Лечение рибавирином может быть связано с побочными эффектами, включая дозозависимую анемию, сухой кашель и кожные реакции. Поскольку пациенты с хроническим гепатитом Е часто страдают от сопутствующих заболеваний, связанных с нарушенной функцией почек или анемией, рибавирин следует вводить с осторожностью. Настоятельно рекомендуется адаптировать дозы, которые учитывают уровни гемоглобина и eGFR. 127
Механизм действия рибавирина против ГЭВ не полностью понят. Было высказано предположение, что рибавирин ингибирует репликацию HEV путем истощения пулов гуанозинтрифосфата (ГТФ). 128 пациентов с трансплантацией сердца, которые получали лечение микофенольной кислотой, ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы, который уменьшал продукцию ГТФ, имели более низкий риск развития хронического гепатита в одном исследовании. 129 In vitro микофенольная кислота и рибавирин обладают синергическим эффектом против HEV. 118 С другой стороны , в естественных условиях , у реципиентов твердых трансплантации органов, изменение концентрации РНК HEV с течением времени не отличались между пациентов , получавших рибавирин с или без микофенольной кислоты. 130 Использование микофенольной кислоты в качестве иммунодепрессанта не защищает получателя индивидуального трансплантата от развития инфекции HEV.

Глубокое секвенирование выявило несколько мутаций гена HEV. Недавнее исследование показало, что рибавирин увеличивает гетерогенность HEV, что, по-видимому, является обратимым. Мутация G1634R в полимеразе HEV была впервые описана в двух случаях отказа от лечения рибавирином. 131 Однако мутации предварительной обработки G1634R не влияли на СВР в серии реципиентов твердых трансплантатов органов, получавших рибавирин. 132 В другом исследовании мутация G1634R появилась во время терапии у пациентов, которые рецидивировали. 133 Было описано несколько других вариантов в областях полимеразы. 133 Некоторые из них повышают чувствительность рибавирина; другие увеличивают репликацию HEV, в то время как другие уменьшают репликацию HEV. [133] , [134] Следовательно, роль вариантов РНК ГЭВ и их влияние на исход лечения ХЭУ являются неопределенными.

Было обнаружено, что высокое количество лимфоцитов является независимым предиктором СВР в реципиентах реципиентов твердых органов, получавших рибавирин. 135 Сохранение РНК HEV в стуле в конце терапии рибавирином у пациентов с неопределяемой РНК HEV в сыворотке связано с повышенным риском виремии HEV после прекращения рибавирина. 136 Было  показано, что снижение концентрации РНК HEV ≥0,5 log 10 МЕ / мл на седьмой день предсказывает СВР. 130 Интересно, что в этом исследовании связь между уровнем СВР и рибавирином не превышала семи дней или двух месяцев после начала терапии. 130
В настоящее время, как известно, никакие другие противовирусные терапии не эффективны при лечении пациентов с хронической инфекцией HEV, кроме описанных. 137 Недавно сообщалось, что софосбувир, специфический и мощный ингибитор вируса гепатита С NS5B RdRp, также обладает некоторой активностью против репликации РНК HV in vitro и что антивирусное действие является аддитивным с рибавирином. 138 В настоящее время неизвестно, будут ли эти наблюдения in vitro переходить на клиническую эффективность in vivo. [137] , [139]

Лечение хронической инфекции HEV у других пациентов с ослабленным иммунитетом
Лечение хронической инфекции HEV у пациентов с ослабленным иммунитетом , не трансплантации, т.е. пациентов с гематологическими нарушениями или ВИЧ, было зарегистрировано в нескольких тематических докладов и малых серий. ПЭГ-интерферон-α, рибавирин или их комбинация была эффективной для лечения инфекции HEV у пациентов с гематологическими расстройствами [140] , [141] , [142] и ВИЧ-инфицированных. [76] , [143] , [144] Девять из двенадцати реципиентов трансплантата стволовых клеток, получавших рибавирин, достигали СВР. 142
+
рекомендации
утверждение
•Оптимальная продолжительность лечения у пациентов, которые тестируют РНК HEV после четырех или восьми недель терапии и которые являются отрицательными после 30 недель терапии, неизвестна. (С)
+
рекомендации
утверждение
•Оптимальный терапевтический подход неизвестен у пациентов, у которых нет реакции на рибавирин и / или у рецидива после повторного лечения. (С)
+
рекомендации
Неотвеченные вопросы и перспективы
•Какова оптимальная доза и продолжительность терапии рибавирином?
•Какое лучшее лечение у пациентов, которые не реагируют на рибавирин и / или рецидивируют после повторного лечения?
•Каков механизм действия рибавирина?
•Альтернативные методы лечения необходимо разработать для пациентов, которые не достигают вирусного клиренса с (или не переносят) рибавирином или ПЭГилированным интерфероном-α.
Предотвращение инфекции HEV
Недавние данные из модели клеточной культуры свидетельствуют о том, что запасы антивирусных вирусов в течение более двух минут при 70 ° C устраняют инфекционную активность HEV, тогда как инфекционный HEV может быть восстановлен путем хранения при комнатной температуре даже через 28 дней. Для предотвращения инфекции HEV при нагревании в течение одной минуты требовалась температура 80 ° C. 145 Тем не менее, остается неясным , в какой степени эти ин витро данные могут быть переведены на практике приготовления пищи.

В нескольких исследованиях случайного контроля четко определено потребление недоваренного мяса свиней, кабана и оленей в качестве факторов риска заражения HEV в Европе. 61 Таким образом, настоятельно рекомендуется , чтобы пациенты с риском тяжелой острой или хронической инфекции HEV избегать потребления пищевых продуктов , которые могут содержать инфекционные HEV. Тем не менее, рекомендуя, чтобы население в целом избегало употребления недоваренной свинины, в настоящее время не оправдано. Иммунокомпетентные индивидуумы, вероятно, смогут переносить воздействие HEV без какой-либо значительной угрозы здоровью. Однако есть некоторые свидетельства того, что потребление свинины связано с увеличением смертности. 146В какой степени этот повышенный риск может быть связан с инфекцией HEV, еще предстоит определить. Безопасность других пищевых продуктов, включая клубнику, шпинат, моллюски и молоко верблюда, требует дальнейшего изучения.

Риск передачи инфекции от пациента к пациенту плохо определен. Сексуальная передача HEV была описана у мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами [147] , [148], но в другом исследовании когорты пациентов с ВИЧ не было обнаружено признаков половой передачи. 149 В качестве табурета содержится большое количество инфекционных частиц HEV, и, как было показано, что HEV, вызванный стулом, является более заразительным, чем HEV [150] , [151] в плазме, следует учитывать строгие гигиенические рекомендации, чтобы предотвратить распространение HEV зараженным стулом , например, в больницах или домах престарелых. РНК HEV также может быть обнаружена в моче. 152 Неясно, может ли ХЭУ передаваться слюной, потом, спермой или грудным молоком.

Вакцина против ГЭВ была лицензирована в Китае в 2011 году. Эта вакцина показала эффективность 97% для профилактики эпизодов симптоматического острого гепатита 153 с ее долгосрочной эффективностью, подтвержденной во время дальнейшего наблюдения. 154 Вакцина основана на белке, содержащем 239 аминокислот белка HEF ORF2 (aa 368-606), полученный из HEV gt. Поверхностные выступы, образованные путем димеризации HEV 239, соответствуют выступающему домену капсида вируса, ответственному за вызывая нейтрализующие антитела. Клеточные иммунные реакции также участвуют в контроле за инфекцией HEV, и они включают как естественные киллерные клетки, так и HEV-специфичные Т-клетки. 155Вакцина предотвратила симптоматические инфекции HEV gt 4, предполагая эффективность кросс-генотипа, но вакцина не обеспечивает стерилизующего иммунитета, и субклинические инфекции все еще могут возникать. Несмотря на то , что вакцина , кажется, безопасна у беременных женщин, 156 долгосрочная эффективность и безопасность у пациентов с хроническими заболеваниями печени и иммуносупрессии , еще предстоит определить. Важной ролью вакцины может быть предотвращение вспышек HEV, например, в африканских лагерях беженцев или других чрезвычайных ситуациях. Тем не менее, вакцина в настоящее время не лицензирована для этой цели в других странах, кроме Китая, но в настоящее время предпринимаются усилия для получения предварительной квалификации ВОЗ для использования в чрезвычайных ситуациях.

+
рекомендации
Неотвеченные вопросы и перспективы
•Риск передачи HEV животным потенциально зараженными кормами для животных неизвестен.
•Необходимо уточнить динамику инфекции HEV у фермерских животных.
•Каков риск передачи инфекции от пациента к пациенту при воздействии загрязненных жидкостей организма / близких личных контактах?
•Эффективность и безопасность вакцины HEV должны определяться у пациентов с ослабленным иммунитетом, пациентов с болезнью конечной стадии, ожидающей трансплантации, и пациентов с хроническим заболеванием печени.
•Эффективность вакцины HEV против HEV gt 3 еще предстоит определить.
•Эффективность вакцины HEV у фермерских животных неизвестна.
•Как долго иммунитет (как естественный иммунитет, так и иммунитет после вакцинации) к последнему?
Выводы
Наше понимание инфекции HEV полностью изменилось за последнее десятилетие. По-прежнему существует много пробелов в знаниях, и вполне вероятно, что по мере того, как будут получены ответы на эти вопросы, эти CPG потребуют поправки через несколько лет.

http://www.journal-of-hepatology.eu/art ... 0155-7/pdf
Новейшие Рекмоендации EASL и AASLD по лечению Гепатита С на русском языке по этой ссылке rekomendacii-easl-evropeyskoy-associaci ... cheni-f56/

Ответить
  • Похожие темы
    Ответы
    Просмотры
    Последнее сообщение

Вернуться в «Рекомендации EASl (Европейской ассоциации по изучению болезней печени):»

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и 1 гость